一種立普妥合成中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥學領域，具體涉及制備立普妥中間體ATS-9(6-氨乙基-2, 2-二甲 基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯）的全新合成方法，鑒于ATS-9具有雙羥基手性結構，所 以合成重點在于雙羥基結構的構建，本發明通過廉價易得環氧氯丙烷為原料，以格式試劑 進攻環氧氯丙烷，開環形成第一個手性羥基，之后硼氫化鈉與二乙基甲氧基硼烷作用下選 擇性還原形成第二個手性羥基。以2. 2-二甲氧基丙烷作為保護基對雙羥基進行保護，經過 之后雙鍵的切斷，還原胺化等步驟最終形成關鍵中間體。
【背景技術】
[0002] 動脈粥樣硬化可引起冠心病，心絞痛，心肌梗塞等眾多心血管疾病，他丁類藥物是 類新型的3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑可有效的降低血清總膽固 醇，低密度脂蛋白膽固酶，甘油三脂。從而減緩冠狀動脈病變進展，顯著減少心血管事件，或 冠心病的死亡率。
[0003] 以往在合成阿托伐他汀鈣側鏈ATS-9方法上所用條件存在不足主要體現在以下 幾個方面⑴部分反應時間過長，有些反應甚至需要6天以上。⑵采用中間催化劑毒性較 高，多數反應中都采用雷尼鎳的使用，其強烈致癌性在合成上帶來眾多的不便。（3)在還原 過程中氫氣的使用給大規模生產中帶來巨大的安全隱患。（4)收率偏低，有些反應過程中僅 有30-50 %的收率。
[0004] 阿托伐他汀鈣具有如下結構式（1):
[0005]
[0006] 阿托伐他汀鈣結構是一個多取代的吡咯環，在合成上通常采用側鏈片段ATS-9與 片段M4經過Paal_Knorr反應進行環化，目前M4合成方法較為成熟，本發明以一種綠色線 性合成方法合成ATS-9,其中并沒有采用到一些劇毒試劑與易燃氣體，避免實驗中帶來的危 害與在工業生產中帶來的潛在的安全隱患。反應中最長的一步反應時間也僅用了十個小 時，且每一步反應收率可觀。
【發明內容】
[0007] 本發明為提供阿托伐他汀鈣中間體ATS-9-種高效簡潔合成方法，其中所用原料 廉價易得，以高收率得到ATS-9 (Schemel)。
[0008] ATS-9具有如下結構式（2)。
[0009]
[0010] 上述阿托伐他汀鈣中間體ATS-9合成方法，具有如下步驟
[0011] 1.根據權利要求書2-1以環氧氯丙烷為起始原料，在催化劑氯化亞銅，與乙烯基 溴化鎂共同作用下，對環氧氯丙烷進攻開環形成式（1)，其中首先得到第一個手性羥基。
[0012] 2.根據權利要求書2-2化合物（1)中的氯原子被氰基所取代，形成氰基取代化合 物⑵。
[0013] 3.根據權利要求書2-3化合物（2)中氰基在三甲基氯硅烷作用下進行水解，與甲 醇酯交換后形成化合物（3)。
[0014] 4.根據權利要求書2-4化合物（3)經過醋酸叔丁酯作用，進行同系化反應得到碳 鏈經延伸的化合物（4).
[0015] 5.根據權利要求書2-5化合物⑷在二乙基甲氧基硼燒，硼氫化鈉在四氫呋喃與 甲醇（5:1)混合溶劑中-78°C反應形成化合物（5)
[0016] 6.根據權利要求書2-6化合物（5)用2. 2-二甲氧基丙烷將雙羥基的保護得到化 合物（6)。
[0017] 7.根據權利要求書2-7化合物（6)雙鍵經臭氧氧化，三苯基磷還原形成化合物 (7)。
[0018] 8.根據權利要求書2-8化合物（7)醛基在硼氫化鈉作用下進行還原形成化合物 ⑶。
[0019] 9.根據權利要求書2-9化合物（8)羥基用甲基磺酰氯保護得到化合物（9)。
[0020] 10根據權利要求書2-10化合物（9)經疊氮化鈉取代形成化合物（10)。
[0021] 11.根據權利要求書2-11化合物（10)經Staudinger反應，形成ATS-9。
[0022]
[0023] 具體實施步驟
[0024]
[0025] 1.式（1) : (R)-l_chloropent-4-en-2-〇l 的制備
[0026] 取500mL圓底燒瓶加入經鈉沙回流干燥的四氫呋喃200mL，在_20°C條件下加入乙 烯基溴化鎂153mL(0. 15mol)與氯化亞銅913mg(0.0 lmol)攪拌20min后加入底物將環氧氯 丙烷8mL (0. lmol)，經TLC檢測2小時后完成反應，將體系轉入到100mL氯化銨溶液，加乙酸 乙酯300mL萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水MgS0 4干燥，過濾，濾液減壓濃縮經硅膠柱 層析分離（乙酸乙酯/石油醚作洗脫劑）得11. 6g黃色油狀液體，產率91%。
[0027] 產物核磁數據：
[0028] 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ = 5. 88 ~5. 78 (m，1H)，5. 21 ~5. 16 (m，2H)，3. 65 (q，J =4Hz，1H)，3· 53 (d，J = 6. 8Hz，1H)，2· 39 ~2· 33 (m，3H) ·
[0029] 13C NMR(100MHZ，CDC13) : δ = 133. 2, 118. 6, 70. 6, 49. 4, 38. 7·
[0030]
[0031] 2.式（2) : (R)-3-hydroxyhex-5-enenitrile 的制備
[0032] 取 200mL 圓底燒瓶中加入 lOOmL 蒸饋水，將式（1) (R)-1-chloropent-4-en_2-〇l 11. 6g(0. 92mol)與氰化鈉6. 8g(0. 138mol)在30°C條件下攪拌過夜，經TLC檢測原料徹底 消失后，將體系轉入到l〇〇mL乙酸乙酯中萃取，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水MgS0 4干燥 過濾，濾液減壓濃縮經硅膠柱層析分離（乙酸乙酯/石油醚作洗脫劑）得8. 4g黃色油狀液 體，產率93%。
[0033] 產物核磁數據：
[0034] 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ = 5. 78 ~5. 67 (m，1H)，5. 15 ~5. 10 (m，2H)，3. 97 ~ 3. 90 (m，1H)，3. 30 (d，J = 4. 8Hz，1H)，2. 50 ~2. 50 (m，2H)，2. 31 (d，J = 6. 4Hz，2H) ·
[0035] 13C NMR(100MHZ，CDC13) : δ = 132. 5, 118. 9,117. 6, 66. 4, 40. 5, 24. 8
[0036]
[0037] 3.式（3) (R)-methyl3-hydroxyhex-5-enoate 的制備
[0038] 取 200mL 圓底燒瓶加入甲醇 80mL 與式（2) (R)-3-hydroxyhex-5-enenit_rile8· 4 g(0. 74mol)，隨后分三次加入（間隔3h)三甲基氯硅烷每次加入16mL(0. 38mol)，回流15 后TLC檢測原料徹底消失層析旋轉蒸發儀上抽干溶劑經柱層析（乙酸乙酯/石油醚作洗脫 劑）得8. 2g黃色油狀液體，產率76%。
[0039] 產物核磁數據：
[0040] 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ = 5. 83 ~5. 72 (m，1H)，5. 10 ~5. 06 (m，2H)，4. 07 ~4 ? 01 (m，1H)，3. 66 (s，3H)，3. 01 (s，1H)，2. 50 ~2. 36 (m，2H)，2. 25 ~2. 21 (m，2H) ·
[0041] 13C NMR(100MHZ，CDC13) : δ = 172. 9, 133. 8, 118. 0,67· 2,51· 6,40· 8,40· 4·
[0042]
[0043] 4 式（4) (R)-tert-butyl5-hydroxy-3-〇xooct-7-enoate 的制備
[0044] 取250mL圓底燒瓶加入經鈉沙回流干燥的四氫呋喃80mL，加入二異丙胺 18.6mL(0. 13mol)，將體系置于-78°C，加入正丁基鋰（規格 2.5mol)56.6mL(0. 13mol)，攪拌 lOmin后升至0°C反應30min。之后將體系降與_78°C加入式（3) (R)-methyl-3_hydroxyhe x-5-enoate8. 2g(0. 056mol)與醋酸叔丁酯 17. 7mL(0. 13mol)，反應 30min 后 TLC 檢測原料 徹底消失，將體系轉入到l〇〇mL的氯化銨溶液中，加入lOOmL乙酸乙酯萃取反應飽和食鹽水 洗滌，有機相用無水MgS0 4干燥，過濾，濾液減壓濃縮經硅膠柱層析分離（乙酸乙酯/石油 醚作洗脫劑）得8. 4g黃色油狀液體，產率65%。
[0045] 產物核磁數據：
[0046] 4 NMR(400MHZ，CDC13) : δ = 5. 86 ~5. 75 (m，1H)，5. 14 ~5. 10 (m，2H)，4. 17 ~ 4. 11 (m，1H)，3. 37 (m，1H)，2. 80 ~2. 60 (m，3H)，2. 28 ~2. 24 (m，2H) 1. 48 (d，J = 8Hz，9H) ·
[0047] 13C NMR(100MHZ，CDC13) : δ = 173. 0, 133. 9, 118. 1，67. 3,5L 7, 40. 9,40· 5, 27. 9。
[0048]
[0049] 5.式（5) (3R，5R) _tert-butyl3, 5-dihydroxyoct-7-enoate 的制備
[0050] 取200mL圓底燒瓶加入干燥的四氫呋喃90mL與干燥的甲醇16mL，將體系置 于-78°C條件下加入二乙基甲氧基硼燒 51mL(0. 05mol)，式（4) (R)-tert-butyl5_hydroxy-3_oxooct-7-enoate8· 4g(0. 036mol)，硼氫化鈉 2. 5g(0. 066mol)，攪拌過夜后 TLC 檢測原料 徹底消失，將體系在旋轉蒸發儀上抽干溶劑，加入乙酸乙酯10mL徹底溶解產物，再加入雙 氧水15mL將硼烷脫去，根據TLC檢測硼烷徹底脫去后，乙酸乙酯50mL萃取，飽和食鹽水洗 滌，有機相用無水MgS04干燥，過濾，濾液減壓濃縮經硅膠柱層析分離（乙酸乙酯/石油醚 作洗脫劑）得7. 45g黃色油狀液體，產率88%。
[0051] 產物核磁數據：
[0052] 4 NMR(400MHZ，CDC13) : δ = 5. 86 ~5. 76 (m，1H)，5. 12 ~5. 08 (m，2H)，4. 25 ~ 4. 18 (m，1H)，3. 95 ~3. 89 (m，1H)，2. 80 ~2. 60 (m，3H)，2. 38 (d，J = 6. 8Hz，2H)，2. 25 ~ 2· 22 (m，2H)，1· 58 ~1· 54 (m，2H)，1· 45 (s，9H)。
[0053] 13C NMR(100MHZ，CDC13) : δ = 172. 0, 134. 5, 117. 8,81. 4,71. 1，69. 0， 42. 5, 42. 1，41. 5, 28. 0.
[0054]
[0055] 6·式（6) tert-butyl-2-((4R，6R)-6-allyl_2, 2-dimethyl-l，3-dioxan_4-yl) acetate的制備.
[0056] 將式（5) (3R，5R) _tert-butyl3, 5-dihydroxyoct-7-enoate7. 4g (0· 032mol)對甲 苯磺酸270mg (0. 0016mol)加入到2. 2-二甲氧基丙烷lOmL中，反應1小時后根據TLC檢測 原料徹底，在將體系在旋轉蒸發儀上抽干溶劑后柱層