一種醫藥中間體噁唑酮類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種雜環化合物的合成方法，更特別地涉及一種可用作醫藥中間體的 噁唑酮類化合物的合成方法，屬于醫藥中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 噁唑酮類化合物是重要的藥物合成砌塊，其可用于改善具有生物活性的酰胺類、 酯類和脲類化合物的藥效。此外，噁唑酮類化合物自身也表現出多樣的生物活性，可作為母 體骨架存在于各類藥物化合物之中，如下結構的化合物：
[0004] 因此，開發噁唑酮類化合物的新型合成工藝將對藥物合成和研發領域產生重要的 積極影響。
[0005] 近年來，現有技術中已經出現了噁唑酮類化合物的多種相關合成方法，例如：
[0006] Chu Wei-jun等（"Multiple Hydrogen-Bond-Mediated Molecular Duplexes Based on the Self-Complementary Amidourea Motif"，Organic Letters,2010,12, 3156-3159)報道了一種1,3,4-噁二唑類化合物的合成方法，其反應式如下：
[0008] Liu Qiang等（"Room-Temperature Copper-Catalyzed Oxidation of ElectronDeficient Arenes and Heteroarenes Using Air',Angew.Chem.Int.Ed.,2012, 51,4666-4670)報道了一種銅催化氧化制備噁唑酮類化合物的方法，其反應式如下：
[0010] 容易上所述，現有技術中公開了合成噁唑酮類化合物的多種合成方法，但這些方 法仍然難以滿足數量巨大的藥物化合物的合成需求，且物料的利用率也有待提高。
[0011] 為了開拓新的合成手段，本發明人閱讀了大量的文獻資料，并通過實驗室的長時 間實驗研究與調試而提出了一種噁唑酮類化合物的催化合成方法，該種方法構建了新型復 合催化體系，并對各類試劑的種類以及組合進行了優化，達到了提高產物收率、縮短工藝時 長的目的，具備廣泛的工業應用前景。
【發明內容】
[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
[0013] 具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式(III)化合物的合成方法，所述 方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑、氮源化合物和活化劑的存在下，下式（I)化合 物與式（II)的甲醛發生反應，反應結束后，經后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0015] 其中，R為Η、&-〇5烷基、&-C6烷氧基或鹵素。
[0016] 在本發明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發明的所述合成方法中，所述Cl-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Cl- C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0018] 在本發明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0019]在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為二乙基二硫代氨基甲酸鎳與1，1'_雙 (二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀的混合物，其中，二乙基二硫代氨基甲酸鎳與1，Γ-雙(二苯基 膦)二茂鐵二氯化鈀的摩爾比為2-3:1，例如可為2:1、2.5:1或3:1。
[0020] 在本發明的所述合成方法中，所述氧化劑為雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙 酸碘苯(PhI(0Ac) 2)、三氟乙酸銀、過氧化二苯甲酰或2-碘酰基苯甲酸（IBX)中的任意一種， 最優選為IBX。
[0021] 在本發明的所述合成方法中，所述氮源化合物為硝酸銨、硝酸鈰銨或硫酸銨，最優 選為硝酸鈰銨。
[0022] 在本發明的所述合成方法中，所述活化劑為N-氟代雙苯磺酰胺(NFSI)。
[0023] 在本發明的所述合成方法中，所述式（II)的甲醛可為甲醛水溶液或多聚甲醛的形 式，本領域技術人員可進行合適的選擇。
[0024]在本發明的所述合成方法中，所述有機溶劑為質量比為9:1的組分a與1-正丁基-1 -甲基吡咯烷雙(三氟甲基磺酰基）亞胺鹽的混合物；其中，組分a為DMS0(二甲基亞砜）、乙 腈、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）中的任意一種，優選為DMS0(二甲基亞砜）。
[0025] 其中，該有機溶劑可通過將1-正丁基-1-甲基吡咯烷雙(三氟甲基磺酰基）亞胺鹽 加入到組分a中，充分攪拌、混合均勻而獲得，這是本領域技術人員的常規技術手段，在此不 再進行詳細描述。
[0026]其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0027] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)的甲醛的摩爾比為1: 1.5-2.5,例如可為 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0028] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的二乙基二硫代氨基甲酸鎳與1，1'_雙 (二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀的總摩爾用量的比為1:0.1-0.2,例如可為1:0.1、1:0.15或1: 0.2。
[0029] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.2-1.6， 例如可為1:1.2、1:1.4或1:1.6。
[0030] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氮源化合物的摩爾比為1:1.5-2,例如可為 1:1.5、1:1.7、1:1.9或 1:2。
[0031] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.2-0.3， 例如可為1:0.2、1:0.25或1:0.3。
[0032]在本發明的所述合成方法中，反應溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0033] 在本發明的所述合成方法中，反應時間為6-10小時，例如可為6小時、8小時或10小 時。
[0034] 在本發明的所述合成方法中，反應結束后的后處理可具體如下:反應結束后，將所 得反應液進行過濾，并調節濾液的pH值為中性，用去離子水、飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水 溶液順次洗滌，最后用丙酮萃取，分離出有機相，真空濃縮，所得粘稠物過300-400目的硅膠 柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進行沖洗，從而得到所述式(III)化合物。
[0035] 綜上所述，本發明提供了一種可用作醫藥中間體的噁唑酮類化合物的合成方法， 所述方法通過催化劑、氧化劑、氮源化合物和活化劑以及溶劑的綜合選擇和協同，從而可以 高產率得到目的產物，在醫藥中間體合成領域具有良好的應用前景和工業化生產潛力。
【具體實施方式】
[0036] 下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發明的保護范圍局限于此。
[0037] 實施例1
[0039] 室溫下，向適量有機溶劑(為質量比為9:1的DMS0與1-正丁基-1-甲基吡咯烷雙(三 氟甲基磺酰基）亞胺鹽的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)甲醛、 lOmmol催化劑(為6.7mmol二乙基二硫代氨基甲酸鎳與3.3mmol 1，Γ-雙(二苯基膦)二茂鐵 二氯化鈀的混合物）、12 0mmo 1氧化劑IBX、15 Ommo 1氮源化合物硝酸鋪銨和2 0mmo 1活化劑 NFSI，然后攪拌升溫至60°C，并在該溫度下充分攪拌反應10小時；
[0040] 反應結束后，將所得反應液進行過濾，并調節濾液的pH值為中性，用去離子水、飽 和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液順次洗滌，最后用丙酮萃取，分離出有機相，真空濃縮，所 得粘稠物過300-400目的硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進行沖洗，從 而得到上式(III)化合物，產率為96.8%。
[0041] 4 MMR(DMS0,400MHz):Sl2.42(s，lH)，7.73(d，J = 8.0Hz，2H)，7.08(d，J = 8.0Hz， 2H),3.85(s,3H)〇
[0042] 實施例2
[0044] 室溫下，向適量有機溶劑(為質量比為9:1的DMS0與1-正丁基-1-甲基吡咯烷雙(三 氟甲基磺酰基）亞胺鹽的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、200mmo 1上式（II)甲醛、 15mmol催化劑(為llmmol二乙基二硫代氨基甲酸鎳與4mmol 1，Γ-雙(二苯基膦)二茂鐵二 氯化鈀的混合物）、140mmol氧化劑IBX、175mmol氮源化合物硝酸鋪銨和25mmol活化劑NFSI， 然后攪拌升溫至70°C，并在該溫度下充分攪拌反應8小時；
[0045] 反應結束后，將所得反應液進行過濾，并調節濾液的pH值為中性，用去離子水、飽 和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液順次洗滌，最后用丙酮萃取，分離出有機相，真空濃縮，所 得粘稠物過300-400目的硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和石油醚的混合液進行沖洗，從 而得到上式(III)化合物(t-Bu為叔丁基），產率為96.5%。
[0046] 4 匪R(DMS0,400MHz) :δ7.73((1,J = 7.8Hz，2H)，7.55((1,J = 7.8Hz，2H)，1.31 (s， 9H)〇
[0047] 實施例3
[0049] 室溫