泊沙康唑、組合物、中間體及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及醫藥技術領域，具體而言涉及泊沙康唑、組合物、中間體、其合成方法 及其在合成泊沙康唑中的用途。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑（CAS登記號為171228-49-2 ;CAS名稱：2, 5-脫水-1，3,4-三去 氧-2-C- (2,4-二氟苯基）-4- [ [4- [4- [1- (1S，2S) -1-乙基-2-羥基丙基]-1，5-二氫-5-氧 代-4H-1，2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2,4-三 唑-1-基）-D-蘇-戊糖醇），用于預防和治療侵襲性真菌感染、耐藥或其他藥物無效的侵襲 性真菌感染，結構如下：
[0003]
[0004] 制備泊沙康唑的重要中間體之一為式IX化合物，
[0005]
[0006] 其中Q為取代的或未被取代的苯磺酰基、對甲苯磺酰基或對氯苯磺酰基等。專利 US5403937A中報道了該中間體的合成（一），
[0007]
[0008] 其特點是以R-4-芐基惡唑烷酮為手性輔基，將酸（1)與R-4-芐基惡唑烷酮反應 得到的化合物（2)在三乙胺和四氯化鈦介導下與三聚甲醛的不對稱羥亞甲基化得化合物 (3)，隨后經分子內的碘醚化反應立體選擇性地得到四氫呋喃中間體（4)(順/反式摩爾比 為85 : 15至95 : 5)，再經硼氫化鋰還原脫除手性輔基得碘醇中間體（5)，該工藝各步中間 體均為油狀物，尤其是分子內的碘醚環化一步需要使用過量的碘，不僅價格高，且毒性大。 另外硼氫化鋰脫除手性輔基，不僅試劑價格貴，且還原后得到的碘醇中間體（5)與手性輔 基需要柱層析分離，不利于工業化生產。
[0009] W02013042138報道了另外一條合成式X化合物的制備方法（二），
[0010]
[0011] 其特點是R-4-苯基惡唑烷酮為手性輔基，利用氫氧化鈉和過氧化氫水解脫除輔 基，該路線雖然避免柱層析分離得到碘酸中間體（formula-7)和手性輔基，但碘代環合制 備化合物formula-6 -步仍需使用過量的碘，與上述專利面臨同樣的問題。另外用氫氧化 鈉水解脫除輔基一步由于要使用過氧化氫，工業生產上存在一定的危險。
【發明內容】
[0012] 為了解決上述問題，發明人經過深入細致的研究，發現了利用式II結構的手性輔 基，使得關鍵中間體更易結晶，便于純化，并且在鹵代環合一步中避免使用過量的鹵素且使 輔基的水解脫除避免使用在工業上具有安全隱患的過氧化氫，使輔基及溶劑的回收更加安 全，因而降低生產成本，從而完成了本發明。
[0013] 本發明的技術方案包括但不限于以下各項。
[0014] 技術方案1 :式II的化合物，
[0015]
[0016] 其中，
[0017] R選自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的芐基，優選異丙 基；
[0018] 兩個Ar可以相同或不同，各自獨立地選自取代的或未被取代的芳基，優選取代的 或未被取代的苯基，如對甲氧苯基。
[0019] 技術方案2 :式III的化合物，
[0020]
[0021] 其中，
[0022] R和Ar如上定義。
[0023] 技術方案3 :式IV的化合物，
[0024]
[0025] 其中，
[0026] R和Ar如上定義，
[0027] 所述化合物優選為固體形式。
[0028] 技術方案4 :式V的化合物，
[0029]
[0030] 其中，
[0031] R和Ar如上定義；并且
[0032] A 為 Br、Cl 或 I，優選 Br，
[0033] 所述化合物優選為固體形式。
[0034] 技術方案5 :式VI的化合物，
[0035]
[0036] 其中，
[0037] A選自C1或Br，優選Br，
[0038] 所述化合物優選為固體形式。
[0039] 技術方案6 :式VII的化合物，
[0040]
[0041] 其中，
[0042] A選自C1或Br，優選Br，
[0043] 所述化合物優選為固體形式。
[0044] 技術方案7 :-種組合物，所述組合物包含式IX的化合物
[0045]
[0046] 其中，
[0047] Q選自取代的或未被取代的苯磺酰基，優選對甲苯磺酰基、對氯苯磺酰基；
[0048] 以及式X的化合物，
[0049]
[0050] 其中，相對于組合物的總質量，所述式IX的化合物的質量百分數為95%至100%， 所述式X的質量百分數為〇%至5. 0%，
[0051 ] 所述組合物優選為固體形式。
[0052] 技術方案14 :一種制備式III的化合物的方法，
[0053]
[0054] 所述方法包括：
[0055] 使式I的化合物與式II的化合物發生酰化反應，
[0056]
[0057] 其中，
[0058] R和Ar如上定義。
[0059] 技術方案15 :技術方案14所述的方法，其中所述酰化反應采用選自以下各項中的 一種或多種酰化試劑：草酰氯、特戊酰氯，二氯亞砜、P0C1 3、PC13、PC15，優選草酰氯、二氯亞 砜或特戊酰氯。
[0060] 技術方案16 :技術方案14所述的方法，其中所述酰化反應在選自以下各項中的 一種或多種堿的存在下進行：有機金屬試劑如丁基鋰、二異丙基胺鋰，或有機叔胺（如三乙 胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啡啉）與無水氯化鋰的混合物。
[0061] 技術方案17 :技術方案14所述的方法，其中所述酰化反應優選在丁基鋰，或者特 戊酰氯和三乙胺與無水氯化鋰的混合物的存在下進行。
[0062] 技術方案18 :技術方案14所述的方法，其中所述酰化反應在極性非質子溶劑的存 在下進行，如含氯溶劑、醚類溶劑，優選四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或其混合物。
[0063] 技術方案19 :一種制備式IV的化合物的方法，
[0064]
[0065] 所述方法包括：
[0066] 將式III的化合物用三聚甲醛進行羥亞甲基化，
[0067]
[0068] 其中，
[0069] R選自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的芐基，優選異丙 基；
[0070] Ar選自取代的或未被取代的苯基，如對甲氧苯基。
[0071] 技術方案20 :根據技術方案19所述的方法，其中所述羥亞甲基化在有機堿和四氯 化鈦作用下進行。
[0072] 技術方案21 :根據技術方案20所述的方法，其中所述有機堿是選自以下各項中的 一種或多種：有機叔胺，如三乙胺、三叔丁基胺、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙基胺，優選三乙 胺或二異丙基乙基胺。
[0073] 技術方案22 :根據技術方案19所述的方法，其中所述羥亞甲基化在由選自以下各 項組成的組中的一種或多種溶劑中進行：非質子溶劑如含氯溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑，優 選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
[0074] 技術方案23 :-種制備式V的化合物的方法，
[0075]
[0076] 所述方法包括：
[0077] 使式IV的化合物與鹵化試劑反應，
[0078]
[0079] 其中，
[0080] R和Ar如上定義；
[0081] A 為 Br、Cl 或 I。
[0082] 技術方案24 :技術方案23所述的方法，其中所述反應在中性或堿性條件下進行。
[0083] 技術方案25 :技術方案23所述的方法，其中所述鹵化試劑包括選自以下各項中的 一種或多種：鹵素、二鹵海因、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、N-碘代丁二酰亞胺（NIS)、N-氯代 丁二酰亞胺（NCS)，優選碘、NIS溴、NBS或二溴海因。
[0084] 技術方案26 :技術方案23所述的方法，其中所述反應在選自以下各項中的一種或 多種的堿的存在下進行：堿金屬氫氧化物、金屬碳酸化合物、金屬碳酸氫化物，優選碳酸氫 鈉。
[0085] 技術方案27 :技術方案23所述的方法，其中所述反應在選自由以下各項組成的組 中的一種或多種溶劑中進行：極性非質子溶劑如四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯及質子溶劑如 水，醇類溶劑，優選四氫呋喃與水的混合物。
[0086] 技術方案28 :-種制備式VI的化合物的方法，
[0087]
[0088] 所述方法包括：
[0089] 將式V的化合物水解，
[0090]
[0091] 其中，
[0092] R和Ar如上定義；
[0093] A 為 Br、Cl 或 I。
[0094] 技術方案29 :根據技術方案28所述的方法，其中所述水解在堿性條件下進行。
[0095] 技術方案30 :根據技術方案28所述的方法，其中所述水解在選自以下各項中的一 種或多種堿的存在下進行：堿金屬氫氧化物、金屬碳酸化合物，優選氫氧化鈉。
[0096] 技術方案31 :根據技術方案28所述的方法，其中所述水解在選自由以下各項組成 的組中的一種或多種溶劑中進行：有機極性質子或非質子性溶劑與水的混合物，優選四氫 呋喃與水。
[0097] 技術方案32 :-種制備式VII的化合物的方法，
[0098]
[0099] 所述方法包括：
[0100] 將式V的化合物還原，
[0101]
[0102] 其中，
[0103] R選自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的芐基，優選異丙 基；
[0104] Ar選自取代的或未被取代的苯基，如對甲氧苯基；
[0105] A 為 Br、Cl 或 I。
[0106] 技術方案33 :技術方案32所述的方法，其中所述還原氫化使用選自以下各項中的 一種或多種的還原劑：氫化物還原劑，優選硼氫化鋰。
[0107] 技術方案34 :技術方案32所述的方法，其中所述還原在由選自以下各項中的一種 或多種組成的溶劑中進行：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙 酸乙酯。
[0108] 技術方案35 :-種制備式VII的化合物的方法，
[0109]
[0110] 所述方法包括：
[0111] 將式VI的化合物還原，
[0112]
[0113] 其中，
[0114] A 為 Br 或 C1。
[0115] 技術方案36 :技術方案35所述的方法，其中所述還原使用選自以下各項中的一種 或多種還原劑：二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈉/bf 3-乙醚、雙二氫鋁鈉、硼 氫化鈉/氯化鋁或硼烷/氯化鋁、硼氫化鈉/碘、紅鋁溶液。
[0116] 技術方案37 :技術方案35所述的方法，其中所述還原在選自由以下各項組成的 組中的一種或