一種烯烴的鹵化三氟甲基化反應的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種烯烴的鹵化三氟甲基化反應的方法。
【背景技術】
[0002] 含有三氟甲基的分子廣泛分布于具有生理活性的天然產物和藥物中，同時也是一 類非常重要的合成中間體。氟原子的強吸電子性引起分子的酸堿性、偶極矩、極性等變化， 能顯著改變化合物在生物體內的代謝模式，因而在醫藥、農藥和材料等領域中得到越來越 廣泛的應用。
[0003] 目前，已有一些關于烯烴在一價銅離子(Cu+)催化作用下通過含氟切塊試劑進行 三氟甲基化的報道。此類方法中一價銅試劑保存困難，并且普遍條件苛刻、反應成本較高。 也有報道通過光催化劑催化烯烴進行三氟甲基化反應，此類反應操作困難、催化劑價格昂 貴，難以推廣至大規模反應。與此同時，此兩類反應不能為該分子的后續修飾留下供操作的 活性位點，限制了反應的應用范圍。
【發明內容】
[0004] 本發明的首要目在于針對目前含有不飽和碳-碳雙鍵化合物的三氟甲基化修飾方 法中存在的反應條件苛刻、成本高、分離純化困難等缺陷，提供一種高效、簡潔、低成本的烯 烴的鹵化三氟甲基化反應的方法，即烯烴鹵化的同時進行三氟甲基化的方法。
[0005] 本發明的又一目的在于提供一種烯烴的鹵化三氟甲基化產物。
[0006] 本發明的再一目的在于提供上述烯烴的鹵化三氟甲基化產物在制備含有三氟甲 基的氨基酸或氨基醇中的應用。
[0007] 本發明的目的通過下述技術方案實現：
[0008] 一種烯烴的鹵化三氟甲基化方法，包括如下步驟:在惰性氣體保護下，將烯烴、三 氟甲基離子源試劑、銅鹽試劑、4A分子篩溶解于非質子性溶劑中。向反應體系中加入鹵素離 子源試劑并攪拌，使烯烴分子的碳-碳不飽和雙鍵與三氟甲基陽離子、鹵素陰離子完成三組 分加成反應，該反應在室溫下即可進行。
[0009] 所述的烯烴包括環狀不飽和內酰胺、鏈狀不飽和酰胺、末端烯烴、吲哚類衍生物 等。
[0010] 所述的三氟甲基離子源試劑為1-(三氟甲基)-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮或3,3_二甲 基-1-(三氟甲基)-1，2_苯并碘氧雜戊環，優選為1-(三氟甲基)-1，2_苯碘酰-3(1H)_酮，未 發現其他三氟甲基離子源試劑可以完成反應。
[0011] 所述的銅鹽試劑包括氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氯化銅、溴化銅等，優選為溴 化銅。
[0012] 所述的非質子性溶劑包括氯仿、二氧六環、1，2_二氯乙烷，優選為氯仿或二氧六 環，1，2-二氯乙烷為溶劑時效果較差。
[0013] 所述的鹵素離子源試劑包括氯化亞砜、溴化亞砜、草酰氯、三溴化磷。鹵素離子源 試劑加入的方式為滴加(緩慢滴加），一次性加入反應過于劇烈，進行大規模反應易發生危 險。
[0014]優選的，所述的方法中：反應體系中烯烴的濃度小于等于0.4mol/L;4A分子篩的 加入比例為10mg/20mL非質子性溶劑;稀烴、三氟甲基離子源試劑、銅鹽、鹵素離子源試劑的 摩爾比為1~1.05:1.5~2.0:0.01~0.05:1.0~1.2。
[0015] 一種烯烴的鹵化三氟甲基化產物，通過上述方法得到，其為分子內含有三氟甲基、 且在三氟甲基的m立含有一個鹵素原子的化合物，其結構如式I所示：
[0017]式I中，R1和R2為H、烷基或芳基，R3為Η或烷基，R 4和R5為Η或烷基;乂為鹵素原子，如 Cl、Br 等。
[0018]上述式I所示的烯烴的鹵化三氟甲基化產物在制備含有三氟甲基的氨基酸或氨基 醇中的應用。以式I所示化合物中的鹵素原子出發，經取代、還原、水解反應轉化為氨基得到 含有三氟甲基的氨基酸或氨基醇。
[0019] 本發明具有如下有益效果：
[0020] (1)反應簡單、條件溫和、成本較低、使用范圍廣。
[0021] (2)反應產物在三氟甲基基團的Μ立存在一個鹵素原子，可以由此作為活性位點， 對分子結構進行進一步的修飾，得到含有三氟甲基的氨基酸、氨基醇類化合物等。
【具體實施方式】
[0022]下面通過實施例，進一步闡述本發明的突出特點及顯著進步，但僅用于說明本發 明而絕不限制本發明。
[0023]實施例1環狀α，β-不飽和酰胺的氯化三氟甲基化反應
[0024] 在氬氣保護下，將1-甲基-3-亞甲基-2-吡唑啉酮（2221^，2臟〇1)、1-(三氟甲基）- 1，2-苯碘酰-3 (1Η)-酮(948mg，3mmo 1)、溴化銅(4 · 5mg，0 · 02mmo 1)、4Α分子篩（1 〇mg)溶解于 20mL干燥氯仿中并攪拌均勻。在室溫條件下向反應體系中逐滴加入氯化亞砜（238mg， 2mmol)并攪拌8小時。反應完成后加入10mL 2mol/L稀鹽酸淬滅反應。分液，水相用5mL乙酸 乙酯萃取一次。合并有機相，用旋轉蒸發儀濃縮有機相，對濃縮液使用柱層析分離，柱層析 分離使用的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚= 1:10(體積比）。柱層析流出液經旋轉蒸發濃縮、抽 干得到式1所示三氟甲基修飾產物488mg，收率90 %。
[0025] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S3.55(td，J = 9·5,6·0Ηζ，1Η) ,3.37-3·22(ι?，1H)，3.03(dq， J=15.8，10.5Hz，lH)，2.91(s，3H)，2.68(dq，J=15.8，10.2Hz，lH)，2.50(dd，J=14.3， 5.9Hz,lH),2.46-2.35(m,lH).
[0026] 13CMMR(101MHz，CDC13)Sl69.9，125.2(q，J = 277.9Hz)，63.8,46.0,41.8(q，J = 29.1Hz),34.5(q ,J = 1.4Hz),30.6.
[0027] 19F NMR(376MHz，CDC13)S-63.96·
[0028] HRMS calcd for C7Hi〇C1F3NO+[M+H] +:216.0398；found:216.0396.
[0030]實施例2鏈狀α，β-不飽和酰胺的氯化三氟甲基化反應
[0031] 在氬氣保護下，將Ν，Ν-二乙基甲基丙烯酰胺（282mg，2mmol)、l-(三氟甲基)-1，2_ 苯碘酰-3( 1H)-酮（1264mg，4mmol)、溴化銅（4 · 5mg，0 · 02mmol)、4A分子篩（l〇mg)溶解于 20mL干燥二氧六環中并攪拌均勻。在室溫條件下向反應體系中逐滴加入草酰氯（305mg， 2.4mmol)并攪拌8小時。反應完成后加入10mL 2mol/L稀鹽酸淬滅反應。分液，水相用5mL乙 酸乙酯萃取一次。合并有機相，用旋轉蒸發儀濃縮有機相，對濃縮液使用柱層析分離，柱層 析分離使用的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=1:10(體積比）。柱層析流出液經旋轉蒸發濃縮、 抽干得到式2所示三氟甲基修飾產物416.5mg，收率85 %。
[0032] 4 MMR(400MHz，CDC13)S3.61(brs，2H)，3.33(brs，2H)，2.95(q，J=10·4Ηζ，2H)， 1.83(s,3H),1.16(brs,3H),1.09(brs,3H).
[0033] 13C NMR(101MHz，αΧ：13)δ167· 5,125.0(q，J = 278.4Hz)，62.8(q，J = 2.1Hz) ,46.2 (q，J = 28.5Hz)，43.0,42.4,28.6(q，J = 1.5Hz)，13.6,12.1.
[0034] 19F NMR(376MHz，CDC13)S-62.3.
[0035] HRMS calcd for C9Hi6C1F3N0+[M+H] +:246.0867；found:246.0861
[0037]實施例3直鏈烯烴的氯化三氟甲基化反應
[0038] 在氬氣保護下，將1-十二碳烯(337mg，2mmol)、l-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1!〇-酮（1264mg，4mmo 1)、溴化銅（4 · 5mg，0 · 02mmo 1)、植分子篩（1 〇mg)溶解于20mL干燥二氧六環 中并攪拌均勻。在室溫條件下向反應體系中逐滴加入草酰氯(305mg，2.4mmol)并攪拌8小 時。反應完成后加入10mL 2mol/L稀鹽酸淬滅反應。分液，水相用5mL乙酸乙酯萃取一次。合 并有機相，用旋轉蒸發儀濃縮有機相，對濃縮液使用柱層析分離，柱層析分離使用的洗脫液 為乙酸乙酯:石油醚= 1:50(體積比）。柱層析流出液經旋轉蒸發濃縮、抽干得到式3所示三 氟甲基修飾產物446mg，收率82 %。
[0039] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S4.14-4.08(m，lH)，2.76-2.42(m，2H),1.94-1·68(ι?，2H)， 1.63-1.50(m,lH),l.05-1.39(m,lH),1.28(s,14H),0.89(t,J=6.9Hz,3H).
[0040] 19F NMR(376MHz，CDC13)S-66.9.
[0042]實施例4多取代烯烴的氯化三氟甲基化反應
[0043] 在氬氣保護下，將1-甲基-3-亞異丙基-2-吲哚酮（3741^，2臟〇1)、1-(三氟甲基）- 1,2-苯碘酰-3(1H)_酮（1264mg，4mmol)、溴化銅（4.5mg，0.02mmol)、4A分子篩（lOmg)溶解 于20mL干燥二氧六環中并攪拌均勻。室溫條件下向反應體系中滴入草酰氯（305mg， 2.4mmol)并攪拌8小時。反應完成后加入10mL 2mol/L稀鹽酸淬滅反應。分液，水相用5mL乙 酸乙酯萃取一次。合并有機相，用旋轉蒸發儀濃縮有機相，對濃縮液使用柱層析分離，柱層 析分離使用的洗脫液為乙酸乙酯:石油醚=1:15(體積比）。柱層析流出液經旋轉蒸發濃縮、 抽干得到式4所示三氟甲基修飾產物303mg，收率52 %。
[0044] 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S7.48((1,J = 7.6Hz，lH)，7.35(td，J = 7.8,1·2Ηζ，1H)，7.08 (td，J = 7.7,0.9Hz，lH)，6.83(d，J = 7.8Hz，lH)，3.21(s，3H)，1.66(s，3H)，1.57(s，3H).
[0045] 13C 匪R(101MHz，CDC13)δ172·3,142.5,130.5,128.2,127.3(q，J = 285.1Hz)， 126.4,122.9,108.6,67.0,49.3(q，J = 23.5Hz) ,26.6,18.5(q，J=1.9Hz)，18.0(q，J = 2.0Hz).
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