具多元環的多羥基生物堿類化合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種天然提取物，特別涉及具有環結構的多羥基生物堿類化合物，該 類化合物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，有望開發為預防和治療糖尿病、肥胖癥等疾病的藥 物及保健食品。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是由胰島素分泌不足和/或胰島素作用受損引起的一組以高血糖為特征的 代謝性疾病。其表現為血液及尿液中葡萄糖濃度異常升高，血糖、尿糖過高時可出現典型的 "三多一少"癥狀，即多飲、多尿、多食及體重減輕，且伴有疲乏無力。糖尿病一般分為I型糖 尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病等幾種類型。II型糖尿病不僅可以引起微血管并發癥，如周 圍神經病變、眼部病變、糖尿病腎病等，而且也可以引起嚴重的大血管并發癥，如心肌梗死、 中風、下肢血管阻塞性病變等。這些并發癥危害極大，降低了人們的生活質量，給人們帶來 了沉重的經濟負擔。因此治療糖尿病、控制糖尿病并發癥的發生和發展已顯得越來越重要。
[0003] α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的口 服降糖藥物。葡萄糖苷酶抑制劑是比較成熟的治療糖尿病藥物，已廣泛應用于臨床。其作 用機制為競爭性抑制位于小腸的各種葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢， 從而減緩腸道內葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。
[0004] 天然藥物尤其是來源于植物的藥物具有化學結構多樣性和生物活性多樣性，一直 是人類預防和治療疾病的主要來源。臨床上應用的許多藥物都直接或間接來源于天然產 物，天然產物不僅可以作為藥物半合成的前體物，而且可以作為藥物化學合成的模板，為新 藥設計提供新思路。天然產物已成為發現新藥物或先導化合物的主要源泉之一。
[0005] 蠶沙是一味傳統的中藥，為昆蟲家蠶蛾Bobyx mori L幼蟲的干燥奠便，記載于《本 草綱目》。主要分布于我國浙江、四川、河南、江蘇、湖南、江西、云南、廣東、廣西、安徽、甘肅、 湖北、山東、遼寧等省。蠶沙有祛風除濕、清熱明目、活血定痛的功能。主治風熱目痛、風濕性 心臟病、關節炎、肢體麻木、風疹癌癢、頭痛頭風等癥，在一些治療糖尿病的復方中經常使 用。蠶沙的主要活性成分為多羥基生物堿類成分。現代藥理實驗研究表明蠶沙具有較強的 降血糖、抗腫瘤、抗炎抗菌、保肝、抗氧化、抗病毒、促進骨髓等活性。現有研究對蠶沙化學成 分研究仍不夠深入，因而蠶沙中多羥基生物堿類化學成分值得進一步研究和開發利用。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于具有環結構的多羥基生物堿類化合物，該類化合物具有α_葡萄 糖苷酶抑制活性，有望開發為預防和治療糖尿病、肥胖癥等疾病的藥物及保健食品。
[0007] 本發明所采取的技術方案是： 具多元環結構的多羥基生物堿類化合物，其結構通式為：
或上述化合物與C2~C4單元酸或二元酸反應生成的單酯或多元酯。
[0008] 優選的，C2~C4單元酸、二元酸為飽和酸。進一步的，單元酸為乙酸、正丙酸；二元 酸為乙二酸或丙二酸。
[0009] -種改善餐后血糖的藥物或保健食品，其活性成分含有上述的具多元環結構的多 羥基生物堿類化合物。
[0010] -種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其活性成分含有上述的具多元環結構的多羥基生物堿 類化合物。
[0011] -種用于治療或預防高血糖相關疾病的藥物或保健品，其活性成分含有上述的具 多元環結構的多羥基生物堿類化合物。高血糖相關疾病選自糖尿病、肥胖癥。
[0012] 具多元環結構的多羥基生物堿類化合物作為α_葡萄糖苷酶抑制劑的應用，其中， 具多元環結構的多羥基生物堿類化合物如上述。
[0013] 具多元環結構的多羥基生物堿類化合物作為治療或預防高血糖相關疾病藥物或 保健品的應用，其中，具多元環結構的多羥基生物堿類化合物如上述。高血糖相關疾病選自 糖尿病、肥胖癥。
[0014] 本發明的有益效果是： 本發明的具多元環結構的多羥基生物堿類化合物具有很好的降血糖作用，對緩解和治 療糖尿病及肥胖癥等具有一定的作用，該化合物可從廉價的蠶沙中分離得到，具有高效、低 毒的優點，有望開發為新的預防和治療糖尿病、肥胖癥等疾病的藥物及保健食品。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發明化合物1的1H-NMR圖譜； 圖2為本發明化合物1的13C-NMR圖譜； 圖3為本發明化合物1的HSQC圖譜； 圖4為本發明化合物1的HMBC圖譜； 圖5為本發明化合物1的N0ESY圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合實驗，進一步說明本發明的技術方案。
[0017] 蠶沙總生物堿的提取 取干燥蠶沙30kg，用水溶液回流提取72h，用70%乙醇溶對提取液進行醇沉除雜，減壓 濃縮，得棕色稠膏約1.4kg。
[0018] 蠶沙總生物堿的富集 稠膏離心后加水稀釋，加熱，超聲后布氏漏斗過濾，后上732強酸型陽離子交換柱。然后 用0.5mol/L氨水溶液洗脫，用氯-鄰聯甲苯胺試劑顯色跟蹤至生物堿完全洗脫下來，濃縮蒸 干得蠶沙總生物堿150g。將得到的蠶沙總生物堿浸膏用水稀釋，加熱，超聲后用布氏漏斗過 濾，后上717強堿型陰離子交換柱，用去離子水洗脫，收集洗脫液，濃縮得92g純化后的蠶沙 總生物堿。
[0019] 蠶沙總生物堿的進一步分離純化 將得到的蠶沙總生物堿浸膏用水稀釋，加熱，超聲后用布氏漏斗過濾，后上717強堿型 陰離子交換柱，用去離子水洗脫，收集洗脫液，濃縮得92g純化后的蠶沙總生物堿。將純化后 的蠶沙總生物堿過D152弱酸型陽離子交換柱，先用去離子水洗脫，再用0.5mol/L氨水溶液 洗脫，根據薄層色譜顯色情況，分為5部分，為FB-1到FB-4，以及氨水洗脫部分。
[0020] 蠶沙總生物堿提取物中具有對α-葡萄糖苷酶抑制活性物質的分離純化 通過采用用離子交換樹脂(OiTf orm，NH4+form)、凝膠Sephadex LH-20等分離方法，分離 得到本發明化合物1和2。通過理化常數和現代波譜學手段(ES頂S，1D-NMR，2D-NMR)鑒定化 合物1和2的化學結構。
[0021 ]化合物1的結構鑒定過程如下： (2R，3R，4R) -2-hydroxymethy 1-3，4-dihydroxypyr;rol idine-N-glyoxy lamide