沙庫比曲二環己胺鹽、晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，尤其涉及沙庫比曲二環己胺鹽、晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] LCZ696是由諾華(Novartis)公司開發的一種新型降壓藥物，該藥主要含有諾華的 代文(Diovan，通用名：纈沙坦)和實驗性藥物沙庫比曲（Sacubitril;AHU-377)等兩種組份， 其中沙庫比曲可阻斷威脅負責降低血壓的兩種多肽的作用機制，該藥于2015年7月7日獲得 美國FDA批準，用于射血分數降低的心力衰竭(heart failure)患者，降低心血管死亡和心 衰住院風險。LCZ696通常是由Diovan和Sacubitril按等摩爾量配比在氫氧化鈉水溶液和有 機溶劑的混合溶劑中進行共結晶得到，LCZ696組成為Diovan: Sacubi tr i 1: Na: H2〇 = 1:1:3: 2.5(摩爾比），其化學式如下式I所示。
[0004]沙庫比曲作為LCZ6 9 6的重要組分受到廣泛關注，沙庫比曲的化學名稱為：4-{[(2S,4R)-1-(4-Biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-0x0-2-pentanyl]amino}-4-〇xobut anoic acid，中文名：4-{[(23,410-1-(4-聯苯基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨 基} -4-氧代丁酸，其化學結構式如式II所示：
[0006]目前，沙庫比曲的合成方法報道較多，比如專利W02008083967、W02008031567、 W02008031567、W02010034236、W02014032627等等。盡管沙庫比曲的合成方法相對成熟，然 而由于受到本身分子結構中長鏈烷基的影響，在大生產過程中沙庫比曲粗品都是無色粘稠 液體，從而造成沙庫比曲不易提純，質量不易控制的困難。
[0007] 另一方面，在諾華的專利W02007056546報道的LCZ696的生產工藝中將沙庫比曲粗 品先與氫氧化鈉反應形成鈉鹽，然后鈉鹽再與氯化鈣交換為鈣鹽后形成固體分離，所得固 體用稀鹽酸重新游離后，經萃取，濃縮工序重新獲得游離酸，而后將沙庫比曲游離酸與纈沙 坦溶解在有機溶劑中，所得混合物與氫氧化鈉水溶液成鹽共結晶得到LCZ696。整條生產工 藝需進行反復游離，離子交換，導致生產工藝流程較為繁瑣，鈣離子殘留也不易控制。在諾 華公司的專利W02008031567報道的生產工藝中將沙庫比曲粗品先在氫氧化鈉作用下形成 鈉鹽，然后再與氯化鈣交換為鈣鹽后形成固體分離，所得鈣鹽的純度并不特別理想，部分雜 質含量大于〇.2%(見附圖7)。
[0008] 此外，在諾華公司的專利W003059345，W02006086456，W02007045663中公開了沙庫 比曲的三乙醇胺鹽和緩血酸胺鹽，并與纈沙坦搭配的藥物組合物。專利W02007045663公開 了沙庫比曲的三乙醇胺鹽和緩血酸胺鹽的制備方法，其中，沙庫比曲的三乙醇胺鹽成鹽結 晶需用強揮發性的乙醚作溶劑，不利于進行工業化提純，且部分雜質含量大于0.5%，（見附 圖8);沙庫比曲的緩血酸胺鹽制備需長時間（20小時以上）回流，生產效率較低，且在結晶效 果方面也不理想，部分雜質含量大于1.0%，雜質含量控制方面還存在不足(見附圖9)。并 且，這些專利中公開的沙庫比曲的有機胺鹽直接用于與纈沙坦形成藥物組合制劑，并沒有 用這些有機胺鹽與纈沙坦和氫氧化鈉反應后共結晶制備LCZ696。
【發明內容】
[0009] 本發明所要解決的技術問題是針對現有技術中存在的上述不足，提供一種沙庫比 曲二環己胺鹽、晶型及其制備方法，提高沙庫比曲精制品的收率和純度，并且簡化了操作工 〇
[0010] 本發明提供了沙庫比曲二環己胺鹽，其結構如下式III所示，
[0012] 本發明還提供了沙庫比曲二環己胺鹽的晶型，所述的晶型的X-射線粉末衍射的衍 射角為2Θ時，特征衍射峰為：6.6° ±0.2°，7.2° ±0.2°，8.3° ±0.2°，9.7° ±0.2°，13.0° 土 0.2°，14.5° ±0.2°，15.5° ±0.2°，16.6° ±0.2°，17.0° ±0.2°，18.0° ±0.2°，19.4° ±0.2°， 19.9。±0.2。，20.8。±0.2。，22.4。±0.2。，25.0。±0.2。，25.9。±0.2。，26.3。±0.2。；所述 的X-射線粉末衍射中使用的靶型為Cu靶。
[0013] 所述的晶型的熔點在121~123°C，DSC峰值優選為122.23°C。
[0014] 本發明還提供上述沙庫比曲二環己胺鹽的制備方法，其包括下述步驟:在乙酸乙 酯中，將沙庫比曲與二環己胺反應，即可。
[0015] 所述的制備方法優選包括下述步驟：10~30°C條件下，將沙庫比曲溶解在乙酸乙 酯中，滴加二環己胺，攪拌條件下緩慢降溫至〇~5°c析出固體即可。
[0016] 其中，所述的沙庫比曲與二環己胺的摩爾比優選為1:1.0-1.2,更優選的是1: 1.05〇
[0017]其中，所述的緩慢降溫優選自然降溫。
[0018] 本發明還提供上述沙庫比曲二環己胺鹽的晶型的制備方法，其包括下述步驟:將 沙庫比曲二環己胺鹽加入有機溶劑中，加熱回流至溶解，攪拌后緩慢冷卻至0~5°C析晶，即 可。
[0019] 其中，所述的有機溶劑可以是本領域常規使用的各種有機溶劑，優選為甲醇、乙 醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯和丙酮中的一種或多種。
[0020] 其中，所述的沙庫比曲二環己胺鹽與有機溶劑的質量體積比優選為l:2-20g/mL， 更優選為1:4-10g/mL，最優選的是1:5g/mL。
[0021] 其中，所述的緩慢冷卻優選自然冷卻。
[0022] 所述的析晶結束后還可進行常規的后處理步驟，以得到本發明的沙庫比曲二環己 胺鹽的晶型。所述的后處理步驟優選過濾，真空干燥。
[0023]本發明還提供了所述的沙庫比曲二環己胺鹽在制備抗心衰藥LCZ696中的應用。 [0024]與諾華公司報道的鈣鹽、三乙醇胺鹽和緩血酸胺鹽相比，本發明的有益效果在于： [0025] (1)本發明的沙庫比曲二環己胺鹽成鹽工藝簡便易行，不必進行諾華的工藝中的 鈉鹽到鈣鹽的離子交換工序。
[0026] (2)本發明的沙庫比曲二環己胺鹽在精制沙庫比曲方面，精制品雜質控制較為理 想，有利于后續LCZ696的質量控制。
[0027] (3)本發明的沙庫比曲二環己胺鹽在精制沙庫比曲方面，結晶收率較高，有效降低 生產成本，有利于工業化生產。
[0028] (4)本發明的沙庫比曲二環己胺鹽晶型穩定，而且易于生產放大和儲存流通。
【附圖說明】
[0029]圖1為本發明實例所制備的沙庫比曲二環己胺鹽DSC圖。
[0030] 圖2為本發明實例所制備的沙庫比曲二環己胺鹽粉末X射線衍射圖。
[0031] 圖3為本發明實例所制備的沙庫比曲二環己胺鹽1HNMR圖。
[0032]圖4為本發明實例所制備的沙庫比曲二環己胺鹽重水交換后的1HNMR圖。
[0033]圖5為本發明實例所制備的沙庫比曲二環己胺鹽13CNMR圖。
[0034]圖6為本發明實例所制備的沙庫比曲二環己胺鹽的HPLC圖。
[0035]圖7為對比例2制備的沙庫比曲鈣鹽的HPLC圖。
[0036]圖8為對比例3制備的沙庫比曲三乙醇胺鹽的HPLC圖。
[0037]圖9為對比例4沙庫比曲緩血酸胺鹽的HPLC圖。
【具體實施方式】
[0038]下面通過具體實施例，進一步描述本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0039]實施例1沙庫比曲二環己胺鹽的粗品的制備
[0040]室溫（10~30°C)條件下，將4.5g沙庫比曲加至25mL乙酸乙酯中，攪拌溶清后，緩慢 滴入1.7g二環己胺，繼續攪拌有固體析出，而后自然降溫至3°C保溫2小時后過濾，濾餅用乙 酸乙酯洗滌，真空干燥得到6.0g白色粉末，即為沙庫比曲二環己胺鹽的粗品。
[0041 ]實施例2沙庫比曲二環己胺鹽的晶型的制備
[0042] 將實施例1制得的6.0g沙庫比曲二環己胺鹽粗品加至50mL乙酸乙酯中，加熱至78 °C溶解，攪拌半小時后緩慢自然冷卻至2°C析晶，過濾，真空干燥后得到白色晶體5.6g，收率 93%，恪點122-123°C。所得晶體(晶型I)的DSC圖見圖1，粉末X射線衍射圖譜見圖2。
[0043] 沙庫比曲二環己胺鹽的圖如圖3所示；沙庫比曲二環己胺鹽重水交換后的 ^NMR圖如圖4所示;沙庫比曲二環己胺鹽的13CNMR圖如圖5所示。
[0044] 核磁數據如下：4 NMR(400MHz，CDC13): δ8 · 70(br，2H)，7 · 49(m，2H)，7 · 41 (m, 2H)， 7·37(m，1H)，7·25-7·10(m，2H)，4.05(br，1H),4.01(m，2H)，2.86(m，2H)，2.70(m，2H),2.47 (m，2H)，2.36(m，4H)，1.93(m，5H)，1.68(m，4H)，1.52(m，2H)，1.36(m，5H)，1.10(m，12H); 13C 匪R(100MHz，CDC13) : 178.24,176.25,173.20,140.89,139.12,137.23,129.89,128.74， 127.12,126.96,126.93,60.42,52.72,48.49,40.92,37.88,36.72,34.02,33.58,29.66， 25·25，24·83，17·92，14·20ppm。