新型化合物(變體)以及其對于治療腫瘤疾病的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學、藥學和醫學并且涉及使用在治療顯著的激酶，具體地，ALK-激酶及其突變體的抑制中具有提高的效力以及提高的選擇性和生物可用性的新型化合物 家族對腫瘤疾病、慢性炎癥疾病及其它疾病的療法。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶代表參與關鍵細胞過程調控的重要的蛋白質家族，其活性的破壞可以導 致腫瘤疾病、慢性炎性疾病、中樞神經系統疾病等。到目前為止，其治療意義具有臨床前或 臨床驗證的激酶列表包括 :厶81^1、厶1^、厶10'、厶02、厶1]1?1^、81^?、80?-厶81^、81^、81?1(、(：-1(11'、(：-MET、C-SRC、CAMK2B、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CRAF1、CHEK1、 CHEK2、CLK1、CLK3、CSF1R、CSK、CSNK1G2、CSNK1G3、CSNK2A1、DAPK1、DAPK2、DAPK3、EGFR、 EPHA2、EPHA3、EPHA5、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERK、ERK2、ERK3、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、 FGFR4、FGFR5、FGR、FLT-1、FYN、GSK3B、HCK、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、 JNK3、KIT、LCK、L0K、MAP3K5、MAPKAPK2、MARKl、MEKl、MEK2、MET、MKNK2、MSTl、NEK2、P38a、P38 δ、P38 γ、PAK1、PAK4、PAK6、PAK7、PDPK1、PDGFR、PIK3CG、PIM1、PIM2、PKC、PLK1、PLK4、PRKCQ、 PRKR、PTK2、PTK2B、RET、ROCK1、ROS1、RPS6KA1、SLK、SRC、SRPK1、STK16、SYK、TAK1、TGFBR1、 TIE、TIE2、TNK2、TRK、VEGFR2、WEEl、ZAP70(Karaman，M·W·等人，NatBiotechnol，2008,26， 127-32;Bhagwat，S· S ·，Purinergic Signal，2009，5，107-15)。隨著新實驗數據的出現，該 列表不斷增加。
[0003] 用于治療與蛋白激酶的異常活性有關的疾病的有希望的方法包括小分子化合物 對它們活性抑制的應用。批準在臨床實踐中使用的這些抑制劑的實例是:伊馬替尼、尼羅替 尼、達沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼 (Crizotinib)。當前，大量藥物候選激酶抑制劑處于臨床試驗和臨床前開發階段。
[0004] 間變性淋巴瘤激酶ALK-是屬于胰島素受體家族的跨膜受體酪氨酸激酶。ALK激酶 在新生兒腦中最強烈地表達，表明了 ALK在腦發育中的可能作用（Duyster，J .等人， Oncogene，2001，20，5623-37)〇
[0005] 間變性淋巴瘤激酶的異常活性是多種腫瘤疾病的病因。例如，3-6%的非小細胞肺 癌（NSCLC)的病因是染色體易位激活了由EML4蛋白和ALK胞內域組成的嵌合蛋白的形成 (Pao，W.等人，Lancet 0ncol，2011，12，175_80;Shaw，A.T·等人，Clin Cancer Res, 2011， 17,2081-6)。其它染色體易位導致形成了NPM-ALK嵌合蛋白，并導致了約60%的間變性大細 胞淋巴瘤(ALCL)病例（KutokJ.L.等人，J Clin 〇1^〇1，2002,20,3691-702)。對吧0^(：來說 的EML4-ALK或對ALCL來說的NPM-ALK的嵌合蛋白的組成型酪氨酸激酶活性導致負責細胞分 裂的下游信號通路的激活并保護不發生細胞凋亡，并且最終導致細胞瘤性轉化(Falini，B. 等人，Blood，1999，94，3509-15 ;Morris，S .W.等人，Br J Haematol，2001，113，275-95;Bai， R. Y.等人，Blood，2000，96，4319-27) ALK-陽性癌是致癌基因依賴性的：使用ALK抑制劑阻 斷酶活性導致癌細胞的細胞周期阻滯和細胞凋亡（Christensen，J. G.等人，Mol Cancer Ther,2007,6,3314-22)。
[0006] ALK抑制是抵抗非小細胞肺癌、間變性大細胞淋巴瘤及其它腫瘤疾病(其病因在于 ALK的組成型活性）的ALK陽性形式的有希望的策略。晚期NSCLC患者中ALK抑制劑克唑替尼 的臨床試驗顯示患者預期壽命增加9個月并且(Di Maio，M.等人，J Clin Oncol ,2009,27， 1836-43)甚至多達2年(Kwak，E.L.等人，N Engl J Med，2010,363,1693-703)。到目前為止， 存在多種已知的ALK抑制劑，包括吲唑異喹啉（WO 2005/009389)、噻唑和噁唑酰胺（WO 2005/097765)、吡咯并嘧啶(W0 2005/080393)、嘧啶二胺(W0 2005/016894)、氨基吡啶和氨 基吡嗪(W0 2004/076412;W0 2007/066187)、吡啶并吡嗪(W0 2007/130468)。
[0007] ALK的小分子抑制劑在治療實踐中的使用顯示它們效率的一些嚴重問題。首先，該 問題與抑制劑對ALK突變形式的低活性有關，其可以最終出現在患者中。例如，已知作為非 小細胞肺癌靶標的EML4-ALK基因產物的激酶域對確定對克唑替尼耐受的突變的出現敏感 (突變L1196M、C1156Y、G1269A和F1174L)(Choi，Y·L·等人，NEnglJMed，2010,363，1734-9; Sasaki，T ·等人，Cancer Res，2010，70，10038-43)。這些突變的頻率達到30% (Doebele， R.C.等人，Clin Cancer Res,2012)。第二，患者預期壽命的提高促進了腦轉移形成的可能 性:平均來說，在50%治療2年的患者中發生轉移(Shaw，A. T.等人，Lancet Oncol，2011，12， 1004-12)。實際上，克唑替尼不會穿過血腦屏障并因此不影響腦轉移，盡管相同患者肺部的 原發瘤可能持續惡化(Costa，D. B.等人，J Cl in Oncol，2011，29，e443-5)。因此，能夠抑制 激酶突變形式并且能夠穿過血腦屏障的新化合物的開發是實際上極其重要的任務。
[0008] 本發明涉及在蛋白激酶(protein kinase)以及它們的突變體的抑制中具有提高 的效力并且對腫瘤疾病、慢性炎性疾病以及其它疾病的治療中的使用有希望的新的化合物 家族。
【發明內容】
[0009] 本發明的任務(技術成果)是由于新型化合物穿透血腦屏障的能力，將提供在蛋白 激酶，具體地，ALK-激酶及其突變體形式的抑制中具有提高的效力以及提高的選擇性和生 物可用性并且對于在腫瘤疾病、慢性炎癥疾病及其它疾病，具體地，中樞神經系統腫瘤的治 療中使用有希望的新型化合物。
[0010] 1.本發明化合物的概述
[0011] 1.1.本發明涉及通式I的化合物，
[0012]
[0013]它們的互變異構體(互變體）、異構體或對映異構體(對映體)或者它們的藥用鹽、 溶劑化物或水合物，其中：
[0014] la 表示 CH2 或 ch(ch3);
[0015] 。表示共價化學鍵（covalent chemical bond)、0CQ-3-烷基、SCo-3-烷基、NHC(O) Co-3-烷基、C (0) NHCo-3-烷基、C (0) Co-3-烷基、NHCo-3-烷基、CH20、CH2S、CH2C (0) NH 或 CH2NH;
[0016] 環A表示苯基或含有0-3個N原子和0-1個0或S原子的5-6元雜芳基，并且可選地被 1-4個R A基團取代，
[0017] RA獨立地選自并且表示鹵素、部分或完全鹵化的d-5_烷基、C 2-5_烯基、C2-5_炔基、 (CH2)m0(CH2)nH、（CH2)mNH(CH2)nH、（CH2)mC(0)0(CH2) nH、（CH2)m0C(0)(CH2)nH、（CH2)mC(0)NH (CH2)nH、（CH 2)mNHC(0)(CH2)nH、CN、P(0)(R F)2、P(0)2(RF)、P(0)20H、SR E、S(0)RE、S(0)2RESS (0)2〇H;
[0018] 環B表示苯基、C3-8環烷基、含有0-3個N原子和0-1個0或S原子的4-8元飽和或部分 飽和的雜環;或含有0-3個N原子和0-1個0或S原子的5-6元雜芳基環;環B可選地包含1-5個 RB的取代基；
[0019 ] RB獨立地選自并且表示鹵素、Lc-Rc、Lc-H、部分或完全鹵化的Ci- 5_烷基、C2-5_烯基、 C2-5-炔基或CN;可替換地，兩個相鄰的0基團與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個 選自N、0、S、S(0)、S(0)2的雜原子的5-、6_或7-元飽和、部分飽和或不飽和的環，并且妒或0 可選地被1-4個取代基取代；
[0020] Le表示共價化學鍵、C 1-3_烷基、（CH2)mO(CH2)n、（CH2)mNH(CH2)n、（CH2)mC(0) (CH2)n、 (CH2)mC(0)0(CH2)n、（CH 2)m0C(0)(CH2)n、（CH2) mC(0)NH(CH2)n 或（CH2)mNHC(0)(CH2)n;
[0021 ] Re獨立地選自并且表示苯基，Ch-烷基，C3-7環烷基或含有0-3個N原子、0-2個0原 子和0-2個S原子的3-7元雜脂環基(heteroalicycly 1);Re可選地含有0或〇121^的1-5個取 代基；
[0022] RD獨立地選自并且表示鹵素，（CH2)mCH3，（ CH2)m0 (CH2) nH，（ CH2)mC (0) NH(CH2) nH， (CH2)mC(0)(CH2) nH，（CH2)mNH2，NHRF，N(R F)2 或含有 0-3 個 N 原子、0-2 個 0 原子、0-2 個 S 原子的 3-7元雜脂環基，并且RF可選地含有1-3個取代基；
[0023] RE獨立地選擇并且表示&-3_烷基、NHCh-烷基或Ν(&-3-烷基) 2;
[0024] RF獨立地選擇并且表示Ci-3_烷基；
[0025] m和η獨立地選自0、1、2、3;
[0026] 2.本發明實施的特征種類
[0027] 所關心化合物單獨的亞類包括式I的化合物，其中：
[0028] La 表示 CH2 或 CH(CH3);
[0029] LB 表示共價化學鍵、OCo-3-烷基、SCo-3-烷基、NHC(0)C〇-3-烷基、C(0)NHC〇- 3-烷基、C (0) Co-3-烷基、NHCo-3-烷基、CH20、CH2S、CH2C (0) NH 或 CH2NH;
[0030] 環A表示苯基，其可選地被1-3個RA基團取代；
[0031 ] RA表示鹵素、部分或完全鹵化的&-3_烷基、0&-3-烷基、S ( 0 ) &-3_烷基、S ( 0 ) 2&-3-烷 基、3-烷基、SWhNHCi-3-烷基、3-烷基3-烷基）2 或 P(0) (Cl-3-烷基)2 ;
[0032] 環B表示苯基、C3-7環烷基、含有0-3個N原子和0-1個0或S原子的4-6元飽和或部分 飽和的雜環;或含有0-3個N原子和0-1個0或S原子的5-6元雜芳基環;環B可選地包含1-5個 RB的取代基；
[0033] RB獨立地選擇并且表示Le-Re、Le_H、鹵素或部分或完全鹵化的Ci-3-烷基；可替換 地，兩個相鄰的妒基團與它們所連接的原子一起可以形成含有0-3個選自N、0、S的雜原子的 5_、6_或7-元飽和、部分飽和或不飽和的環，并且妒或#可選地被1-4個取代基取代；
[0034] Lc表示共價化學鍵、Ci-3-烷基、（CH2)mC (0) (CH2) n、（ CH2)mC (0) NH(CH2) n或（CH2)m0 (CH2)n；
[0035] Re獨立地選擇并且表示苯基、&-6-烷基或含有0-2個N原子、0-1個0原子的4-6元雜 脂環基;R e可選地含有1-5個RDSCH2RD的取代基；
[0036] RD獨立地選擇并且表示（CH2)mCH3，（ CH2) m0 (CH2) nH，（ CH2)mC (0) NH (CH2) nH，（ CH2)mC (0)(CH2)nH，（CH2)mNH 2，N(RF)2或含有0-2個N原子、0-1個0原子的4-6元雜脂環基;0可選地含 有&- 3_烷基的1 -3個取代基；
[0037] m和η獨立地選自0、1、2、3。
[0038] 所關心化合物另一亞類包括式I的化合物，其中：
[0039] La 表示 CH2 或 CH(CH3);
[0040] LB表示共價化學鍵、C(0)NH或NH;
[0041 ] 環A表示苯基，其可選地被1-3個RA基團取代；
[0042] Ra 表示 C1、F、CF3 或 0CH3;
[0043] 環B表示苯基;含有1-3個N原子的5元雜芳基環;含有1-2個N原子和1個0原子的5元 雜芳基環和含有1-3個N原子的6-元雜芳基環;環B可選地包含1_3個妒的取代基；
[0044] Rb獨立地選擇并且表示Lg-RgSLg-H;
[0045] Lg 表示共價化學鍵、CH2、C(0)、C(0)NH、CH2C(0)NH、C(0)NHCH2、C(0)NH(CH2)2S och2;
[0046] Re獨立地選擇并且表示苯基，&-3-烷基，或含有0-2個N原子和0-1個0原子的4-6元 雜脂環基;R e可選地含有1-3個RDSCH2RD的取代基；
[0047] RD獨立地選擇并且表示013、0013、0!1、012(：(0)順 2、(：(0)0134(礦)2或含有〇-2個~原 子、0-1個0原子的4-6元雜脂環基，并且RD可選地含有1-3個礦的取代基；
[0048] Rf 表示 CH3。
[0049] 所關心化合物的下一亞類包括式I的化合物，其中LB表示共價化學鍵、NH或C(0) NH〇
[0050] 另外，所關心化合物的亞類還包括式I的化合物，其中環Α是苯環。
[0051 ] 2.1.所關心化合物單獨的亞類包括式I的化合物，其中環B表示苯基。
[0052] 所關心化合物的另一亞類包括式I的化合物，其中環B表示C3-7環烷基。
[0053] 所關心化合物的另一亞類包括式I的化合物，其中環B表示含有0-3個N原子和0-1 個0或S原子的4-6-元飽和或部分飽和的雜環。
[0054] 所關心化合物的另一亞類包括式I的化合物，其中環B表示含有0-3個N原子和0-1 個0或S原子的5-6元雜芳基環。
[0055] 2.2.所關心化合物單獨的類包括式I的化合物，其中Lb接頭是NHCo-3-烷基或CH 2NH。 以下化合物是該類的說明性實例：
[0056] - Vi
X'、Ci
[0057] 2.3.所關心化合物的另一類包括式1的化合物，其中0接頭是(：(〇)(：()- 3-烷基。以下 化合物是該類的說明性實例：
[0058]
[0059] 2.4.所關心化合物的另一類包括式1的化合物，其中1^接頭是以0)順〇)-3-烷基。以 下化合物是該類的說明性實例：
[0060]
[0061 ] 2.5.所關心化合物的另一類包括式I的化合物，其中0接頭表示0CQ- 3-烷基、SC〇-3- 烷基、CH20或CH2S。以下化合物是該類的說明性實例：
[QHR9l
12 2.6.所關心化合物的另一類包括式I的化合物，其中0接頭表示NHC(0)C0-3-烷基 或CH 2C (0 )NH。以下化合物是該類的說明性實例： 2
[0065] 2.7.本發明的另一個優選實施方式包括式I的化合物，其中LB接頭表示共價化學 鍵。式IA顯示了該化合物亞類：
[0066]
[0067] 2.8.本發明的優選實施方式中的一個包括式I、IA的化合物以及本發明的其它類 和亞類，其中環B表示苯基，其可選地被1_5個妒的取代基取代。具有RB取代基的苯基的說明 性實例如下所示： 「00681
12 2.9.本發明的另一個實施方式包括式I、IA的化合物以及本發明的其它類和亞類， 其中環B表示C 3-7環烷基，其可選地被1_5個妒的取代基取代。以下化合物是該實施方式的非 限制性實例： 2
[0071] 2.10.本發明的另一個實施方式包括式I和ΙΑ的化合物，其中環B表示含有C原子、 0-3個N原子和0-1個0或S原子的4-6-元飽和或部分飽和的雜環;可選地被1-5個妒的取代基 取代。以下化合物是該類的非限制性實例：
[0072]
[0073] 2.11.本發明單獨的優選實施方式包括式I、IA的化合物以及本發明的其它類和亞 類，其中環B表示含有0-3個N原子和0-1個0或S原子的5-或6-元雜芳基環;可選地被1-4個妒 的取代基取代。
[0074] 2.12.特別關心的實施方式包括式I、IA的化合物以及本發明的其它亞類，其中環B 表示含有C原子和1-3個N原子并且可選地被1-3個妒的取代基取代的5-元雜芳基環。具有以 下B環的化合物是該類的非限制性實例： ^ 0Λ-! ΙΤ ?
12 被妒取代的上述環B的變體的非限制性實例如下所示： 2
[0078] 該類化合物的非限制性實例具有以下式：
[0079]
[0080] 2.13.特別關心的本發明另一亞類包括式I、IA的化合物以及本發明的其它類和亞 類，其中環B表示含有C原子、1-2個N原子和1個0原子的5-元雜芳基環，其可選地被1-3個妒 的取代基取代。具有以下B環的化合物是該類的非限制性實例：
[0081]
[0082] 被妒取代的上述環B的變體的非限制性說明性實例如下所示：
[0083]
[0084]該類化合物的非限制性說明性實例具有以下式：
[0085]
[0086 ] 2.14.特別關心的上述實施方式的單獨的變體包括式I、IA的化合物以及本發明的 其它類和亞類，其中環B表示含有1-3個N原子并且可選地被1-3個妒的取代基取代的6-元雜 芳基環。含有以下環B結構的化合物是該類的非限制性實例：
[0087]
[0088] 其中 p 選自 0、1、2、3。
[0089] 被妒取代的上述環B的變體的非限制性說明性實例如下所示：
[0090]
[0091]該類化合物的非限制性說明性實例具有以下式：
[0092]
ν 'α
[0093] 2.15.本發明的實施方式之一包括式I和IA的化合物，其中環A表示苯基，其可選地 被1-3個RA基團取代。
[0094] 2.16.式I和IA的化合物亞類或者屬于其它上述亞類的亞類是特別關心的，其中Ra 基團表不鹵素、部分或完全鹵化的-Ci-3_烷基、-〇-Ci-3-烷基、S (0) Ci-