一種地馬格列的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種地馬格列的制備方法。
【背景技術】
[0002] 地馬格列，英文名為:Managlinat Dialanetil，結構如式（I)所示，是一種治療II 型糖尿病的候選藥物。它是一種果糖1，6_二磷酸酶(FBPase)的抑制劑。
[0003] (I)
[0004] Qun Dang等人報道了一種地馬格列的制備方法(JACS，2007,129,15491)，該制備 方法包括以下步驟：
[0005] (1)4-甲基戊酸與呋喃在三氟乙酸酐和三氟化硼乙醚的作用下，進行取代反應得 到酮類化合物1;
[0006] (2)酮類化合物1與乙二醇進行縮酮化反應，得到縮酮中間體2;
[0007] (3)縮酮中間體2與氯磷酸二乙酯進行磷酰化反應，得到中間體3;
[0008] (4)中間體3在鹽酸甲醇的作用下進行脫保護反應，得到磷酰脂中間體4;
[0009] (5)磷酰脂中間體4與溴化銅進行溴代反應，得到溴代中間體5;
[0010] (6)中間體5在硫脲的作用下進行關環反應，得到噻唑類中間體6;
[0011] (7)中間體6在TMSBr的作用下發生脫水反應，得到呋喃磷酸中間體7;
[0012] (8)中間體7在堿和二氯亞砜的作用下與L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽進行氨基化反應，得 到地馬格列。
[0013] 反應路線如下：
[0014]
[0015] 該制備方法中，步驟(2)的反應難以重復，并且需要使用大量的乙二醇反應才能發 生，同時反應速率過快，產生了很大程度的分子間縮合的副產物，導致收率大為降低；同時， 步驟(7)和步驟(8)操作繁瑣，收率較低，而且TMSBr用量較大，導致了總收率較低。
【發明內容】
[0016] 本發明提供了一種地馬格列的制備方法，該制備方法操作簡單，原子經濟性好，總 收率較高。
[0017] -種地馬格列的制備方法，包括以下步驟：
[0018] (1)在酸催化劑的作用下，2-( 4-甲基戊酰基)-呋喃中與乙二醇和原甲酸三乙酯進 行縮酮化反應，得到縮酮混合物；
[0019] 所述的縮酮混合物包括式（Π -1)和式（Π -2)所示的化合物：
[0020]
[0021] (2)步驟（1)得到的縮酮混合物與氯磷酸二乙酯進行磷酰化反應，反應完成后再進 行脫保護反應，得到磷酰脂中間體；
[0022] (3)步驟(2)得到的磷酰脂中間體進行溴代反應，得到溴代物；
[0023] (4)步驟(3)得到的溴代物與硫脲發生關環反應，得到噻唑類中間體；
[0024] (5)在三苯基磷和二硫二吡啶的作用下，步驟(4)得到的噻唑類中間體與TMSBr和 L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽進行一鍋化反應，反應完成后經過后處理得到所述的地馬格列。
[0025]本發明中，在步驟(1)中使用原甲酸三甲酯作為縮水劑十分有效，乙二醇可以當量 加入而不像文獻中使用了大過量的乙二醇造成大比重的副反應；同時，在步驟(5)中，通過 加入三苯基磷和二硫二吡啶，使原來兩個步驟可以一鍋完成，縮短了操作步驟，提高了反應 收率，總收率約為7 %。
[0026]該合成方法的反應路線如下：
[0027]
[0028] 作為優選，步驟（1)中，所述的酸催化劑為對甲基苯磺酸，所述的酸催化劑的用量 為2-(4-甲基戊酰基)_呋喃摩爾量的1~5%。
[0029]作為優選，步驟（1)中，乙二醇、原甲酸三乙酯與2-(4-甲基戊酰基)_呋喃的摩爾量 之比為 1.0 ~1.2:1.0 ~1.2:1。
[0030] 作為優選，步驟(1)中，所述的縮酮化反應的溫度為室溫。
[0031] 作為優選，步驟(1)中，所述的縮酮化反應在苯、甲苯或者二甲苯中進行。
[0032] 作為優選，步驟(2)中，所述的磷酰化反應在DABC0的作用下，于THF中進行。
[0033]作為優選，步驟(3)中，所述的溴代反應在乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑中進行；
[0034] 所述的溴代反應以溴化銅作為溴代試劑。
[0035] 作為優選，步驟(4)中，所述的關環反應在無水乙醇中進行。
[0036] 作為優選，步驟(5)中，噻唑類中間體、TMSBr、L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽、三苯基磷和二 硫二R比啶的摩爾比為1:4~6:4~6:4~6:4~6。
[0037]作為優選，步驟(5)中，先將所述噻唑類中間體與TMSBr在乙腈中進行反應，然后除 去乙腈，加入L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽、三苯基磷和二硫二吡啶在甲苯中進行反應。
[0038]同現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0039] (1)在步驟（1)中，通過使用原甲酸三甲酯作為縮水劑，有效地減少了乙二醇的使 用量，并且操作簡單，副反應較少，反應收率更加穩定；
[0040] (2)步驟(5)中，通過添加三苯基磷和二硫二吡啶，使原來兩步反應可以采用一鍋 法進行，減少了 TMSBr用量，操作更加簡單，提高了反應收率。
【附圖說明】
[0041] 圖1為本發明的合成方法得到的地馬格列的核磁共振氫譜圖。
【具體實施方式】 [0042] 實施例1
[0043]在500mL三口反應瓶中，加入一合適的磁力攪拌子，安裝溫度計以及帶有氬氣球的 三通。對反應瓶邊抽真空邊用電熱吹風加熱，氬氣置換三次。通過注射器打入220mL無水甲 苯。再依次加入咲喃24mL(335mmol，1 · 3equiv)，4_甲基戊酸（33mL，258mmol，1 · Oequiv)。在 室溫攪拌下加入三氟乙酸酐44mL( 1. lequiv)以及三氟化硼乙醚3.3mL( lOmmol % )。升高溫 度使內溫保持在5〇-55°(3反應211。將反應瓶放于冰水浴，分批加入15〇11^質量分數21%的 Na2C03溶液中和。分液，有機相通過硅藻土過濾，無水硫酸鈉干燥。通過減壓蒸餾盡量除盡溶 劑。將濃縮液通過油栗減壓蒸餾(油欲溫度l〇〇°C，蒸餾頭處溫度68-78°C)。得到約33g無色 液體，收率77 %。
[0044] 實施例2合成中間體2和2'
[0045] 在250mL雙口反應瓶中稱入酮1 (20g，120mmol，1. Oequiv)，抽真空氬氣置換，打入 苯150mL，加入乙二醇7mL(l · lequiv)，加入原甲酸三甲酯16mL(l .2equiv)，取下三通閥快速 加入對甲基苯磺酸0.34g( 1.5%mmol)，室溫下攪拌2h。再加入10mL(0.8equiv)原甲酸三甲 酯，反應30min后補加入13.2mL(l. Oequiv)原甲酸三甲酯，攪拌過夜。將反應液倒入飽和的 NaHC03中，乙酸乙酯提取。有機相用NaHC03水溶液洗滌。減壓蒸餾得產品2和2'的混合物約 18 8，收率71%。
[0046] 對比例1合成中間體2
[0047] 在250mL單口瓶中加入90mL甲苯，加入酮1 (28g，168mmol，1 .Oequiv)，加入乙二醇 50mL(5.4equiv)，加入對甲苯磺酸1.63g(0.052equiv)，安裝分水器，氬氣置換，加熱回流 20h。降溫至微沸騰狀態補加22mL乙二醇(2.3equiv)，再回流22h。冷至室溫加入原甲酸三甲 酯9mL(0.5equiv)，回流lh。冷至室溫，再加入90mL甲苯，轉入分液漏斗，分別用30mL氫氧化 鈉（1M)溶液、90mL水、90mL鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，得到產品2約7g，收率 20% 〇
[0048] 實施例3
[0049] 在100mL三口反應瓶中稱入縮酮（16·5g，78mmol，1 .Oequiv)，抽真空氬氣保護，加 入30