一種吡喃并[3,2-α]吩嗪衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學與醫藥技術領域，具體涉及一類結構新穎的、具有抗腫瘤活 性的吡喃并[3,2-a]吩嗪衍生物，以及這些化合物的制備方法和藥學用途。
【背景技術】
[0002] 長期以來，惡性腫瘤已成為嚴重危害人類生命和生活質量的主要疾病之一。據報 道，惡性腫瘤已經成為我國居民首要死因，而且，隨著經濟的發展以及人們對環境保護的不 力，惡性腫瘤的致死率還在不斷增長。世界衛生組織預測，到2020年，將有2000萬新發惡性 腫瘤病例，其中死亡人數達1200萬，且絕大部分將發生在發展中國家。抗腫瘤藥物的研究與 開發一直是全球科研機構和制藥公司關注的焦點，尋找高效低毒、特異性強的抗腫瘤藥物 是藥物研發的一個重要課題。
[0003] DNA拓撲異構酶是一種參與細胞DNA復制、轉錄、重組和修復等基本活動的重要核 酶，通過催化DNA鏈的斷裂和結合來控制DNA的拓撲狀態。由于拓撲異構酶在快速增殖細胞 如癌細胞中高表達，已成為抗腫瘤藥物研發的一種極其重要的作用靶點。臨床抗腫瘤藥物 如喜樹堿、依托泊苷和替尼泊苷等均是以拓撲異構酶為作用靶點的藥物。因此，以DNA拓撲 異構酶為靶點來進行抗腫瘤藥物的研究與開發具有重要的意義。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一系列吡喃并[3,2_a]吩嗪衍生物及其制備方法，并提供這 些化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0005] 本發明的吡喃并[3,2_a]吩嗪衍生物的結構通式如結構式I所示：
[0007] 式中心為!1、鹵素、-〇CH3 或-N〇2; R2為H、鹵素、-〇CH3 或-N〇2; R3為H、-CH3、-C2H5、-CH (013)2、鹵素、_〇!1、-〇013、-?^(013)2、_?^(〇2115)2或 _腸2;1?4為!1、鹵素或-〇013;1?5為!1、鹵素或- och3〇
[0008] X 為-CN 或-COOC2H5。
[0009] 所述的鹵素為氟、氯或者溴。
[0010] 本發明同時提供一種吡喃并[3,2-a]吩嗪衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0011] 本發明同時提供一種制備吡喃并[3,2_a]吩嗪衍生物的方法，包括以下步驟：
[0012] S1.鄰苯二胺在三氯化鐵作用下自身反應，得到結構式如式II所示的化合物
[0014] S2.將步驟（1)的產物與腈基衍生物及芳香醛進行反應，反應物經純化，得到所述 吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物。
[0015] 所述的純化為重結晶。
[0016] 本發明同時還提供一種所述的吡喃并[3,2_a]吩嗪衍生物的制備方法得到的吡喃 并[3,2_a]吩嗪衍生物的應用，所述的吡喃并[3,2_a]吩嗪衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應 用。
[0017] 與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：
[0018] (1)提供一種結構新穎的吡喃并[3,2_a]吩嗪衍生物，并將其應用于抗腫瘤藥物。
[0019] (2)提供的方法簡單高效，能夠快速構建兼具吡喃和吩嗪活性骨架的多樣性衍生 物。
[0020] (3)實驗證明，本發明涉及的新型吡喃并[3,2-a]吩嗪衍生物對多種癌細胞株具有 顯著的抑制作用，在制備抗癌藥物上有著廣闊的應用空間。
【具體實施方式】
[0021] 以下通過具體的實施例進一步說明本發明的技術方案。
[0022] 實施例1:化合物(II)的合成
[0023] 首先將鄰苯二胺溶解于過量的濃鹽酸溶液中，緩慢加入2倍當量的三氯化鐵的水 溶液，在60~70°C下攪拌反應1~5小時左右，冷卻至室溫后將不溶性固體溶于大量水中，加 入濃氫氧化鈉溶液直至產生沉淀，抽濾后濾液用鹽酸酸化，收集固體，真空干燥，不經純化 直接投入下一步反應。
[0024]實施例2:化合物JP-1的合成
[0025] 化合物(II)與1倍當量的丙二腈、1倍當量的苯甲醛、0.3倍當量的1，4_二氮雜雙環 (2.2.2)辛烷在氮氣保護下于乙醇中回流反應過夜。冷卻至室溫后收集固體，用無水乙醇重 結晶，得黃色固體。
[0026] 產率：89% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S7.99-7.95(m，2H)，7.73(t，J = 7.5Hz，lH)， 7.65(t，J=7.5Hz，lH)，7.38-7.36(m，2H)，7.24(s，2H)，7.08-7.04(m，4H)，6.51(s，2H)， 5.54(s，lH);ESI-MS m/z:366[M+H]+.
[0028] 實施例3:化合物JP-2的合成
[0029] 方法同實施例2,所不同的是用4-乙基苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0030] 產率：85% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.03(d，J = 8.5Hz，lH)，7.98-7.95(m，lH)， 7·76-7.73(m，lH)，7.69-7.66(m，lH)，7.26(d，J=8.0Hz，2H)，7.08-7.02(m，5H)，6.50(s， 2H)，5.51(s，lH)，2.46(q，J = 7.5Hz，2H)，1.07(t，J = 7.5Hz，3H);ESI-MS m/z:394[M+H] + .
[0032] 實施例4:化合物JP-3的合成
[0033] 方法同實施例2,所不同的是用4-(N，N_二甲基)胺基苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固 體。
[0034] 產率：73% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.16(d，J = 9.0Hz，2H)，7.94(t，J = 9.0Hz， 2Η)，7·76-7.72(m，lH)，7.67-7.61(m，3H)，7.24(s，2H)，7.05(s，lH)，6.54(s，2H)，5.66(s， lH)，3.47(s，6H);ESI-MS m/z:409[M+H]+.
[0036] 實施例5:化合物JP-4的合成
[0037] 方法同實施例2,所不同的是用2-氟苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0038] 產率NMR(500MHz，DMS0-d6)S7.94(s，lH)，7.85(s，lH)，7.71(s，lH)，7.63 (s，lH)，7.40(s，lH)，7.13-7.03(m，6H)，6.51(s，2H)，5.99(s，lH);ESI-MS m/z:384[M+H]+.
[0040] 實施例6:化合物JP-5的合成
[0041] 方法同實施例2,所不同的是用4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0042] 產率：90% ; 4 Mffi(500MHz，DMS0)S8.01-7 ·95(ι?，2H)，7.72(t，J = 7.5Hz，1H)， 7.66(t，J=7.5Hz，lH)，7.44-7.40(m，2H)，7.11(s，2H)，7.08-7.03(m，3H)，6.52(s，2H)， 5.55(s，lH);ESI-MS m/z:384[M+H]+.
[0044] 實施例7:化合物JP-6的合成
[0045] 方法同實施例2,所不同的是用2-氯苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0046] 產率：80% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S7.95-7.94(m，lH)，7.88-7.87(m，lH)，7.71 (s，1H)，7.63(s，1H)，7.25(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，7.04(s，4H)，6.51(s，2H)，5.76(s， 1H)；ESI-MS m/z：400[M+H]+.
[0048] 實施例8:化合物JP-7的合成
[0049] 方法同實施例2,所不同的是用4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0050] 產率：87% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.01-7.96(m，2H)，7.74(t，J = 7.5Hz，lH)， 7.66 (t，J=7.5Hz，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.11(s，2H)，7.04(s，lH)， 6.51(s，2H)，5.54(s，lH);ESI-MS m/z:400[M+H]+.
[0052] 實施例9:化合物JP-8的合成
[0053] 方法同實施例2,所不同的是用2-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0054] 產率：80% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S7.95-7.94(m，lH)，7.91-7.87(m，lH)，7.73 (s，lH)，7.66(s，lH)，7.22(s，lH)，7.17-7.13(m，2H)，7.02(s，4H)，6.53(s，2H)，6.19(s， 1H)；ESI-MS m/z：411[M+H]+.
[0056] 實施例10:化合物JP-9的合成
[0057] 方法同實施例2,所不同的是用3-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0058] 產率：84% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.03(d，J = 7.5Hz，lH)，7.97(d，J = 7.5Hz， lH)，7.75(s，lH)，7.68(s，lH)，7.16(s，lH)，7.08(s，2H)，7.03(s，lH)，6.99(s，lH)，6.88(d， J = 6.0Hz，lH)，6.69(d，J = 6.5Hz，lH)，6.49(s，2H)，5.53(s，lH)，3.68(s，3H);ESI-MS m/z: 396[M+H]+.
[0060] 實施例11:化合物JP-?ο的合成
[0061] 方法同實施例2,所不同的是用2,4-二氯苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0062] 產率：85% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S7.94(d，J = 7.5Hz，lH)，7.83(d，J = 7.5Hz， lH)，7.71(t，J = 7.5Hz，lH)，7.63(t，J = 7.5Hz，lH)，7.55(s，lH)，7.21(s，lH)，7.17(s，lH)， 7.08(s，2H)，6.96(s，lH)，6.51(s，2H)，5.94(s，lH);ESI-MS m/z:434[M+H]+.
[0064] 實施例12:化合物JP-11的合成
[0065] 方法同實施例2,所不同的是用3,4_二氯苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0066] 產率：89 % 4 MMR(500MHz，DMS〇-d6) δ8 · 01-7 · 97(m，2H)，7 · 76(t，J = 7 · 5Hz，1H)， 7.68(t，J = 7.5Hz，lH)，7.65(s，lH)，7.50(d，J = 8.0Hz，lH)，7.33(d，J = 8.0Hz，lH)，7.17 (s，2H)，7.05(s，1H)，6.52(s，2H)，5.57(s，1H);ESI-MS m/z:434[M+H]+.
[0068] 實施例13:化合物JP-12的合成
[0069] 方法同實施例2,所不同的是用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0070] 產率：77% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.04(d，J = 8.5Hz，lH)，7.97(d，J = 8.5Hz， 1H)，7 · 75(t，J = 7 · 5Hz，1H)，7 · 68(t，J = 7.5Hz，lH)，7.19-7.17(m，lH)，7.13-7 .ll(m，lH)， 7.08(s，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.49(s，2H)，5.51(s，lH)，3.72(s，3H);ESI-MS m/z:414[M+ H] + .
[0072] 實施例14:化合物JP-13的合成
[0073] 方法同實施例2,所不同的是用3-溴-4,5_二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得黃色固 體。
[0074] 產率：72% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.09(d，J = 8.0Hz，lH)，7.99(d，J = 8.0Hz， 1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.37(s，lH)，7.16(s，2H)，7.04(s，lH)，6.97(s，lH)，6.50(s，2H)， 5.57(s，lH)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H);ESI-MS m/z:504[M+H]+.
[0076] 實施例15:化合物JP-14的合成
[0077] 方法同實施例2,所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，4-(N，N_二甲基)胺基苯甲 醛代替苯甲醛，得黃色固體。
[0078] 產率：73% JH NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.21(d，J = 8.5Hz，2H)，7.99(t，J = 8.5Hz， 2Η)，7·74-7.70(m，lH)，7.66-7.61(m，3H)，7.29(s，2H)，7.05(s，lH)，6.57(s，2H)，5.61(s， lH)，4.13-4.08(m，2H)，1.26(t，J