三步接力催化構建手性螺環氧化吲哚及其合成方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化合物工藝應用技術領域，具體涉及一種三步接力催化構建手性 螺環氧化吲哚及其合成方法和應用。
【背景技術】
[0002] 有機化學的一個重要國際前沿研究領域就是探索在環境友好的條件下，高產率高 選擇性地將簡單廉價的原料，以符合原子經濟學的方式轉化成目標化合物，最大限度地減 少廢棄物排放。為了實現化學反應的綠色化，化學家提出多種催化劑促進的串聯反應的合 成策略，以其獨特的優越性脫穎而出，并成為一個快速發展的研究領域。該策略對于有機合 成的優越性主要表現在：（1)中間體不需分離，直接用于原位反應，從而簡化了操作步驟。 對于敏感的、不穩定的中間體，這一優點尤為突出；（2)減少了溶劑、洗脫劑的用量和副產 物的產生，有利于環保；（3)經常可以得到獨特的化學結構，大多具有很高的選擇性。近幾 十年以來，多種催化劑促進的串聯反應取得了很大的進步，不對稱接力催化作為其主要的 合成策略被化學家發展出來，雖然利用兩種金屬催化、兩種有機小分子催化、一種金屬催化 加一種有機小分子催化來發展串聯反應的報道很多，但是利用三種不同催化劑來發展不對 稱的串聯反應至今未被實現。本發明首次提出將金屬催化、布朗斯特酸催化、布朗斯特堿催 化巧妙地結合起來，并稱之為三步接力催化的方法，本發明策略從簡單的原料出發，中間體 不需分離，操作步驟簡單，大大提高了合成效率，為復雜分子以及天然產物的全合成提出一 條薪新的合成策略。
[0003] 手性螺環氧化吲哚骨架廣泛存在于一些天然產物分子當中，如下結構式所示的天 然產物分子 horsfiline，coerulescine，（+)_elacomine 和 rychnophylline，這些天然產物 分子具有重要的生物活性和藥用價值，可作為一些藥物研究領域的先導化合物。此外螺環 氧化吲哚骨架還存在于一些具有潛在生物活性的藥物分子中，如以下化合物NITD609是抗 瘧疾的候選藥物。因此，手性螺環氧化吲哚的設計和合成越來越受到有機化學家和藥物化 學家的關注。
[0005] 鑒于三步接力催化合成復雜化合物的高效性以及螺環氧化吲哚潛在的藥用價值， 本發明創新提出的利用三步接力催化的方法高效快速構建手性螺環氧化吲哚類化合物的 合成策略思想具有重要的研究價值。目前，通過該合成策略構建手性螺環氧化吲哚還沒有 實現，也未見任何文獻報道。本發明方法利用不對稱三步接力催化，從簡單的原料出發，經 過簡單的操作步驟，避免中間體分離純化，高收率，高對映選擇性地合成螺環氧化吲哚類化 合物，且底物的普適性廣，反應條件溫和，手性催化劑廉價易得。
【發明內容】
[0006] 本發明提供了一種三步接力催化構建手性螺環氧化吲哚的合成方法，以式（1)硝 基化合物為原料，依次經催化劑IA催化的硝基還原反應、催化劑IB催化的亞胺形成反應、 催化劑1C催化的不對稱催化反應，反應完全，合成得到式（3)所示的手性螺環氧化吲哚；其 中，所述催化劑IA為還原硝基的催化劑；所述催化劑IB為可催化酮亞胺形成的布朗斯特酸 催化劑；所述催化劑1C為包含布朗斯特酸官能團和布朗斯特堿官能團的手性雙功能催化 劑。
[0007] 本發明合成方法的反應路線，如反應式（I)所示：
[0009] 其中，R1為H、烷基或芐基；R2為H、烷基或芐基；R3為烷基、烷氧基、鹵素基團、酯基 或三氟甲基；R 4為H、烷基、烯丙基、酯基或芐基；R5為烷基、烷氧基、鹵素基團、酯基或三氟甲 基；X 為 CH 或 N;n = 0、1、2、3。
[0010]
為H、烷基、稀丙基、醋基或芐基；R5為烷基、燒氧 基、鹵素基團、醋基或二氣甲基。
[0011] 其中，所述催化劑IA催化的硝基還原反應在氫氣氛圍室溫下進行，攪拌至反應完 成。所述催化劑IB催化的亞胺形成反應在25-KKTC下進行，攪拌至反應完成。所述催化劑 1C催化的不對稱催化反應在0_4(TC下進行，攪拌至反應完成。
[0012] 本發明方法中，對制備得到的手性螺環氧化吲哚利用手性HPLC測定其對映異構 體過量值。
[0013] 本發明方法中，所述硝基化合物如下化學式（1)表示：
[0015] 其中，R1、!?2是Η、烷基、芐基等，可以相同也可以不同，R3可以是烷基、烷氧基、鹵素 基團、醋基、二氣甲基等，除此之外，η = 0、1、2、3。
[0016] 本發明方法中，所述靛紅如下化學式（b)表示：
[0018] 其中，X是CH或N，R4是H、烷基、稀丙基、醋基、芐基等，R5是烷基、烷氧基、鹵素基 團、醋基、二氣甲基等。
[0019] 本發明中，所述催化劑IA是可以還原硝基的催化劑，IB是可以催化酮亞胺形成的 布朗斯特酸催化劑，1C是包含布朗斯特酸官能團和布朗斯特堿官能團的催化劑。其中，所 述催化劑IA、IB、1C的用量相對于硝基化合物的用量分別為0. 1-20.0 mol%。
[0020] 本發明中，所述催化劑ΙΑ是鈀碳、雷尼鎳、鹽酸鐵粉、硫化鈉、氯化銨鋅粉、氯化亞 錫、氧化錯裡等。
[0021] 本發明中，所述催化劑ΙΒ是對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸、三氯 乙酸、醋酸、苯甲酸、苯乙酸等。
[0022] 本發明中，所述催化劑1C是ICp IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, IC7, ICS，IC9等，如以下化 學式（ICD-aCg)所示：
[0023]
[0024] 本發明提供一種從簡單的硝基化合物出發制備具有光學活性的手性螺環氧化吲 哚的不對稱催化的合成方法。本發明方法所用底物的普適性好，反應條件溫和，操作簡單， 合成效率高，并且本發明方法所用的手性催化劑廉價易得。
[0025] 在一個具體實施方案中，本發明三步接力催化構建手性螺環氧化吲哚的合成方 法，即高對映選擇性的手性螺環氧化吲哚的不對稱催化的合成方法，包括以下具體步驟： (1)在反應瓶中依次加入催化劑IA、硝基化合物、溶劑，然后在氫氣氛圍室溫下攪拌至反應 完成，接著依次加入催化劑IB、靛紅、添加劑，在25-KKTC下攪拌至反應完成，隨后在室溫 下補加溶劑，再加入催化劑1C，最后在0-40°C下攪拌至反應完成；（2)通過柱層析分離得到 目標產物。具體地：在合適的反應瓶中，依次加入催化劑IA(wmol% )、硝基化合物（1. Oeq) 以及溶劑，然后在氫氣氛圍室溫下攪拌至反應完成，接著依次加入催化劑IB (ymol % )、靛 紅（X eq)以及添加劑，然后在指定溫度下（如25-100°C)攪拌至反應完成，隨后補加溶劑， 室溫條件下加入手性催化劑IC(z mol% )，然后在指定溫度下（如0-4(TC )攪拌至反應完 成。通過柱層析分離得到目標產物，并通過手性HPLC測定產物的對映體過量值。
[0026] 具體地，其反應路線如下所示：
[0027]
[0028] 其中，R1為Η、烷基或芐基；R2為Η、烷基或芐基；R 3為烷基、烷氧基、鹵素基團、酯基 或三氟甲基；R4為H、烷基、烯丙基、酯基或芐基；R 5為烷基、烷氧基、鹵素基團、酯基或三氟甲 基；X 為 CH 或 N;n = 0、1、2、3。
[0029] 本發明中，所述催化劑用量為IA(wmol% )、IB(ymol% )、IC(zmol% )，其中，w、y、 z分別為0. 1-20. 0之間的數值。
[0030] 本發明中，在催化劑1C催化的不對稱催化反應步驟中，所用的添加劑可以為粉末 狀的分子篩、硫酸鎂、五氧化二磷、硅膠、硅藻土等；所述添加劑的用量為硝基化合物質量的 1-100 倍。
[0031] 本發明中，所用的溶劑為常見的有機溶劑，如甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、 丙酮、甲醇、乙酸乙酯、乙腈等等；所述溶劑的用量是為每毫摩爾硝基化合物對應使用范圍 為lmL至50mL。所述溶劑包括在硝基還原反應步驟中應用的溶劑、以及在所述亞胺形成反 應步驟中補加的溶劑等。
[0032] 本發明中，第一步的硝基還原反應可在室溫下進行，第二步的亞胺形成反應可在 25_10(TC下進行，第三步的不對稱催化反應可在0-40°C下進行。
[0033] 本發明中，所述硝基化合物如式（1)所示：
[0035] 其中，R1、R2是H、烷基、芐基等，可以相同也可以不同，R 3可以是烷基、烷氧基、鹵素 基團、酯基、三氟甲基等，η = 0、1、2、3。本發明中所使用的硝基化合物可以按照參考文獻 (Ε· Ε. Maciver，S. Thompson，Μ. D. Smith，Angew. Chem. Int. Ed. 2009,48,9979-9982)的方法 制備。
[0036] 本發明中，所述靛紅為：
[0038] 其中，X是CH或N，R4是H、烷基、烯丙基、酯基、芐基等，R5是烷基、烷氧基、 鹵素基團、酯基、三氟甲基等。本發明中所使用的靛紅可以按照參考文獻（a)N.H.Naik， T. D. Urmode, A. K. Sikder, R. S. Kusurkar, Australian Journal of Chemistry 2013, 66,1112-1114 ；b)M.Kritsanida, P. Magiatis, A.-L.Skaltsounis, Y.Peng, P. Li, L.P.Wennogle，Journal of Natural Products，2009, 72, 2199-2202.)的方法制備。
[0039] 本發明高對映選擇性合成手性螺環氧化吲哚的方法，采用一鍋法串聯三步接力催 化的反應體系，其顯著優點包括：本發明方法所用原料廉價易得，反應條件比較溫和，操作 簡單方便，避免了中間體的分離純化，合成效率高，實現高收率高對映選擇性地合成手性螺 環氧化吲哚類化合物。本發明方法所用底物的適用范圍廣，對一系列的底物都可以取得很 高的收率和對映選擇性。
[0040] 本發明中，所述手性催化劑1C :是指布朗斯特酸官能團和布朗斯特堿官能團共同 存在于一個分子內的手性雙功能催化劑。所述催化劑1C結構如以下所示，其中，布朗斯特 堿部分可以是叔胺或二級胺等；布朗斯特酸部分可以是單氫鍵給體、雙氫鍵給體，也可以是 多氫鍵給體；另外手性骨架部分可以是手性二茂鐵、手性聯萘或手性金雞納堿等結構。
[0042] 本發明中，所用的催化劑均可以按照文獻方法進行合成。比如1(^的合成方法， 是按照文獻的方法（H. Brunner and P. Schmidt, Eur.J. Org.Chem. 2000,2122.)制備的， 從相應的生物堿類化合物出發制得相應的胺，然后通過進一步的反應制備相應的催化劑。 又如雙功能催化劑IC 3的合成方法，是按照文獻的方法（a)A. Berkessel, S. Mukherjee， T. Ν. Miiller, F. Cleemann, K. Roland, M. Brandenburg, J. -M. Neudorll, J. Lex, Org. Biomol. Chem. ,2006,4,4319 ；b)T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa,