一種光活性環氧啉對映體的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于光學活性藥物不對稱催化合成技術領域，具體涉及1-( 1，2-環氧丙 基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺(即環氧啉)對映體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 環氧啉是在普通殺蟲劑吡蟲啉基礎上發展起來的一種高效，低毒殺蟲劑，目前已 在黃瓜、棉花等農作物中逐步推廣，是代替有機磷、有機氯殺蟲劑的最佳品種。但是目前主 要的合成與生產工藝所得到的是環氧啉的消旋體產品（見中國專利CN101503406A)，如果能 將這對消旋體拆分為左旋(_)和右旋(+ )產品，那么這對具有光學活性對映體產品的藥用效 果一定會更好，但是工業上拆分消旋體的成本很高，且難以實現產業化的推廣;為此，本發 明設計采用氯丙稀與N-硝基亞氨基咪唑烷合成1-烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基氨，再通過 Sharpless不對稱環氧化將其氧化成1-(1，2-環氧丙基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺（即環氧 啉)的具有光學活性對映體產物。
[0003] Sharpless不對稱環氧化的最大優點在于：反應試劑均為商業化，且廉價易得，而 其環氧化產物的收率通常具有超過90 %的e. e.值(對映體含量），另外還可以根據反應模型 預測產物的手性。具有光學活性的手性化合物在醫藥、農藥、材料、香料和食品等領域有著 重要的應用，而且光學活性的手性化合物其價值要遠遠高于其外消旋體產物，環氧啉產品 作為可以分離和轉化的手性化合物，有必要研究其左旋(_)和右旋(+ )對映體的合成與分離 及藥理性質及殺蟲活性，以及可能存在毒性或環境污染等問題。
【發明內容】
[0004] 本發明針對上述現有技術存在的問題，提供1-(1，2_環氧丙基)-N-硝基亞咪唑烷-2_基胺(即環氧啉)對映體的制備方法。
[0005] 本發明所述光活性環氧啉對映體，即1-(1，2_環氧丙基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺 對映體的結構式為：
[0007] 本發明所提供的光活性環氧啉對映體：1-(2，3-環氧丙基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基 胺的制備方法具體步驟如下：
[0008] (丨）合成卜烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺：
[0009]在氮氣保護下，將N-硝基亞氨基咪唑烷與有機溶劑加入到反應器中，待N-硝基亞 氨基咪唑烷基本溶解后，在攪拌下向反應器中分批加入氫化鈉，加完氫化鈉后繼續攪拌30 分鐘，再向反應器中緩慢滴加氯丙烯，滴加完畢后，于溫度35_40°C條件下攪拌反應，并用 TLC或HPLC監測反應進程，直至反應結束;冷卻后減壓蒸餾出有機溶劑，得橙黃色油狀液體， 加所述橙黃色油狀液體等體積的乙醚于溫度-10°c下析出淡黃色晶狀固體，趁冷過濾，得粗 產品，用氯仿重結晶，得到1-烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺的純品。
[0010] 所述有機溶劑為DMF(N，N'-二甲基甲酰胺)或DMF與甲苯的混合溶劑，所述氯丙烯： N-硝基亞氨基咪唑烷：氫化鈉的摩爾比為：1:1.1-1.5 :1. 1-1.5 ;所述氫化鈉的純度為 60wt % ;所述減壓蒸餾溫度為40°C，壓力為0.3KPa;整個反應溶液體系中可加入少量的3A 分子篩。
[0011] (2)合成1-(1,2-環氧丙基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺對映體：
[0012] 在氮氣保護下，向反應器中加入一定量的有機溶劑氯仿，于-10-0°C溫度下，先后 向其中加入四異丙基氧鈦Ti(0i-Pr)4、L( + )_酒石酸二乙酯（（ + )DET)或L(-)_酒石酸二乙酯 ((-)DET)，攪拌15分鐘后加入步驟（1)制備的1-烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺，最后加入 氧化劑間氯過氧苯甲酸(M-CPBA)，將反應所得的均相溶液攪拌12h，期間用TLC或HPLC監測 反應的產物轉化進程，除去溶劑后，用石油醚洗滌，可得粗產品，經氯仿-石油醚混合溶劑重 結晶得到1 _( 1，2_環氧丙基)-N-硝基亞味唑燒_2_基胺對映體的純品。
[0013] 所述四異丙基氧鈦:L( + )_酒石酸二乙酯：1_烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺：間 氯過氧苯甲酸的摩爾比為1:1:1: 2;所述氯仿-石油醚的體積比為2:1;整個反應溶液體系中 可加入少量的:3表分子篩。
[0014] 其中：步驟（1)中合成1-烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺的反應溫度為35-40°C， 溫度高會導致未反應的氯丙烯揮發掉，影響1-烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺的產量;所 用氫化鈉純度為60wt%，氫化鈉分批緩慢加入，以避免在加入的過程中會產生大量氫氣的 逸出；步驟(2)中的Sharpless不對稱環氧化反應為-10°C_0°C(可用冰鹽浴調制）。
[0015] 上述制備過程的反應式如下：
[0018] 本發明與現有技術相比具有以下技術特點：
[0019] (1)采用氫化鈉可以有效地將N-硝基亞氨基咪唑烷共振式中酸性較弱的氫可完全 除去，并可以轉化為鈉鹽，且不會產生有機副產物.
[0020] (2)第一步烯丙基產物的制備反應溫度為35-40°C，熱條件較為溫和，能耗少，同時 還可以避免1-烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺產物的自聚現象.
[0021] (3)通過Sharp 1 e s s不對稱環氧化，能夠以較高的產率分別得到左旋或右旋的對映 體產品，且所需要的環氧化催化劑價格便宜并易于得到.
[0022] (4)能夠得到高純度的對映體產品，大大提高產品的殺蟲活性，也會相應地降低農 藥在實際應用中的使用量，減少對環境的污染。
【具體實施方式】
[0023]實施例1:本發明提供的1_(1，2_環氧丙基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺對映體具體 制備方法如下：
[0024] (1) :1_烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺的制備：
[0025] 在氮氣保護下，將6.5g(0.05mol)的N-硝基亞胺基咪唑烷加入到50mL的N，N ' -二甲 基甲酰胺中，攪拌30分鐘使之完全溶解后，將2.4g氫化鈉分3-5次加入其中，繼續攪拌約lh， 得到均相的淺黃色溶液。將4.9mL(0.06mol)氯丙烯用恒壓滴加漏斗緩慢滴加到上述溶液 中，滴加完畢后再緩慢升溫到40°C，TLC或HPLC方法用以監測反應過程，直至反應進行完全。 通過硅藻土抽濾，除去反應過程中產生的無機鹽，得黃色透明溶液，40°C下減壓蒸餾(壓力： 0.3KPa)N，N'_二甲基甲酰胺溶劑，再加等體積的無水乙醚在-10°C下可析出淡黃色晶狀固 體，趁冷過濾，得到粗產品，用氯仿重結晶，即可得到1-烯丙基-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺的 純品，收率：82%，m· p · : 67-89°C。4 NMR(CDC13，400MHz，ppm): δ2 · 69(s，2H，NCH2CH2N)，2 · 85 (s，2H，NCH2CH2N)，3.16(s，2H