一種左旋泮托拉唑鈉四水合物、制備方法、應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制藥領域，尤其涉及一種左旋泮托拉唑鈉四水合物、制備方法、應用。
【背景技術】
[0002] 左旋泮托拉唑化學名為（S)-5_二氟甲氧基-2-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基）_甲 基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，左旋泮托拉唑適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病 變，復合性胃潰瘍等急性上消化道出血。
[0003] 左旋泮托拉唑鈉具有抑制胃酸分泌的功能，通常用作抗潰瘍劑，通常情況下左旋 泮托拉唑鈉中會含有一定數量的結晶水，結構通式如下：
[0005] 左旋泮托拉唑是右旋泮托拉唑對映體，右旋泮托拉唑基本沒有活性。美國專利 US588535公開了左旋泮托拉唑鈉具有比外消旋泮托拉唑和右旋泮托拉唑更強的抑制胃酸 分泌作用。其中鈉鹽的制備方法是將左旋泮托拉唑溶于有機溶劑后加入氫氧化鈉攪拌至澄 清后冷卻制得。該專利所得左旋泮托拉唑鈉含水量在2~12%間變化，未提及是否含有結晶 水。美國專利US2008234326公開了用左旋泮托拉唑鈉一倍半水合物制備了左旋泮托拉唑的 鋅、鈣、鋰、鉀等鹽的制備。中國專利申請CN1312150公開了左旋泮托拉唑鎂的二水合物及鈉 鹽的水合物制備及用途。其左旋泮托拉唑鈉水合物的制備是將左旋泮托拉唑溶于甲基異丁 基酮攪拌后加入氫氧化鈉水溶液，繼續攪拌至澄清后冷卻析晶所得。得到的左旋泮托拉唑 鈉水合物不是一個穩定的晶型，其結晶水含量因環境濕度而變化，在2~12%之間。
[0006] 中國專利申請CN200810024533.8公開了 一種無定形的左旋泮托拉唑鈉固體，含水 0.1~1.9%。方法為將左旋泮托拉唑溶于四氫呋喃后加入固體氫氧化鈉攪拌，再加入在工 業生產上無法大量使用的乙醚，即有無定形的左旋泮托拉唑鈉固體析出。其X射線粉末衍射 圖中顯示沒有能表征晶體形態的特征峰。中國專利申請號201110456843.9公開了一種治療 胃腸疾病的化合物的制備，該化合物為三倍水左旋泮托拉唑鈉，制備方法為:將左旋泮托拉 唑投入適當體積、適當濃度的氫氧化鈉水溶液，加或不加助溶劑，適當溫度下攪拌溶解，過 濾，濾液控溫濃縮，冷卻析晶，過濾，干燥，得左旋泮托拉唑鈉三倍水合物結晶。
[0007]以上技術中描述的左旋泮托拉唑鈉或其水合物均為水合物晶型或無定型，其制備 方法主要利用左旋泮托拉唑鈉在極性較小的有機溶劑中溶解度較差的性質，從有機溶劑中 析出得到。
【發明內容】
[0008]本發明目的在于提供一種結構穩定、吸濕性很小、含水量穩定、制備工藝簡單、操 作容易控制的左旋泮托拉唑鈉四水合物。
[0009]本發明采用以下技術方案解決上述技術問題的：一種左旋泮托拉唑鈉四水合物， 所述水合物的化學名為（S)-5_二氟甲氧基-2-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基)_甲基]亞磺酰 基]-1H-苯并咪唑的四水合物，其化學結構式為：
[0011] 優選地：所述水合物的特征X-射線粉末衍射峰具有6.09 ± 0.20、9.96 ± 0.20、 11.87±0.20、12.11±0.20、15.32±0.20、17.86±0.20、19.42±0.20、22.82±0.20、24.59 ±0.20、25.73±0.20、26.46±0.20、29.29±0.20、29.91±0.20、32.82±0.20、34.09 土 0.20、35.73±0.20、36.61±0.20、37.89±0.20的29角的衍射峰值。
[0012] -種制備上述左旋泮托拉唑鈉四水合物的方法，包括以下步驟：
[0013] (1)將左旋泮托拉唑、氫氧化鈉加入純化水中攪拌反應，加入的氫氧化鈉與左旋泮 托拉唑摩爾比為1~4:1，加入的純化水的體積為左旋泮托拉唑重量的2~25倍；
[0014] (2)在10~40°C下攪拌溶解，過濾，濾液30~60°C控溫減壓濃縮，至有固體析出；停 止蒸餾，緩慢降溫至〇~25°C，析晶2~48小時;抽濾，用少量冷卻后的水洗滌濾餅，30~60°C 常壓或減壓干燥5~48小時，得產物。
[0015] 優選地，在所述步驟（1)中加入的助溶劑，所述助溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙醇、甲 醇、丙醇、異丙醇、乙腈中的一種或任意兩種或幾種的混合溶劑。
[0016] 優選地，所述助溶劑加入量為左旋泮托拉唑重量的0~3倍。
[0017] 優選地，所述步驟（1)中加入的氫氧化鈉與左旋泮托拉唑摩爾比為1.4~1.6:1，加 入的純化水的體積為左旋泮托拉唑重量的2~6倍。
[0018] 本發明還公開左旋泮托拉唑鈉四水合物用于治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病的 應用。
[0019] 本發明的優點在于:結構穩定、吸濕性很小、含水量穩定、制備工藝簡單、操作容易 控制。
【附圖說明】
[0020] 圖1是本發明左旋泮托拉唑鈉四水合物X-衍射圖譜
[0021] 圖2是本發明左旋泮托拉唑鈉四水合物熱重圖譜(TGA)
[0022] 圖3是本發明左旋泮托拉唑鈉四水合物差示掃描量熱分析(DSC)
[0023] 圖4是本發明左旋泮托拉唑鈉四水合物晶體堆積圖
【具體實施方式】
[0024] 本發明公開一種左旋泮托拉唑鈉四水合物，所述化合物的化學名為(S)-5_二氟甲 氧基-2_[ [ (3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的四水合物，其化學 結構式為：
[0026] 實施例1
[0027] 將左旋泮托拉唑40.5g，溶有6gNa0H的800ml水溶液投入反應瓶中，室溫攪拌至物 料完全溶解，過濾料液，料液控溫35°C下減壓蒸餾。當料液中有固體析出時停止蒸餾，置于0 °C冷藏靜置析晶48小時。過濾料液，濾餅用少量冷卻后的水洗滌，50°C常壓干燥6小時，得左 旋泮托拉唑鈉四水合物固體42g，收率87%。采用費休氏法測定水分為15.10%，HPLC測定有 關物質為99.95 %。
[0028] 如圖1所示，通過X-射線粉末衍射進行分析表征并與左旋泮托拉唑鈉其他形態加 以區分，本發明提供的左旋泮托拉唑鈉四水合物的結晶，其特征是X-射線粉末衍射圖譜中， 以 2Θ 表示具有下述特征峰：6·09±0·20、9·96±0·20、11·87±0·20、12·11±0·20、15·32± 0.20、17.86±0.20、19.42±0.20、22.82±0.20、24.59±0.20、25.73±0.20、26.46±0.20、 29.29±0.20、29.91±0.20、32.82±0.20、34.09±0.20、35.73±0.20、36.61±0.20、37.89 ±0.20。
[0029]如圖2所示，在熱重分析圖譜中，顯示結晶水失水溫度在80~120°C范圍內，失重 15.08%〇
[0030] 如圖3所示，在差示掃描量熱分析圖譜，結晶水失水的吸熱峰值在80~120°C，在 200°C時緩慢受熱分解，分解溫度較高，說明該化合物受熱時其結構非常穩定，所以在室溫 條件下儲存非常穩定。
[0031] 左旋泮托拉唑鈉四水合物與左旋泮托拉唑鈉三水結晶化合物結構穩定、含水量 低，有關物質少的優勢，且本發明提供的制備方案簡單易得，容易控制，適用于工業大生產。 將此晶型化合物與市售左旋泮托拉唑鈉三水化合物的晶型、吸水性和穩定性進行了比較， 列表如下：
[0032 ]表1左旋泮托拉唑鈉四水合物與左旋泮托拉唑鈉倍半水化合物晶型比較 [0033]
[0034]左旋泮托拉唑鈉四水合物具有明顯區別于市售三水合物晶型的X-射線粉末衍射 圖譜特征。
[0035]表2左旋泮托拉唑鈉四水合物與左旋泮托拉唑鈉三水化合物高濕試驗的水分測定 結果
[0036]
[0037] 從表2可看出，左旋泮托拉唑鈉四水合物形態較左旋泮托拉唑鈉三倍水結晶濕速 率明顯低。該實驗結果說明本發明的左旋泮托拉唑鈉四水合物在吸濕方面較左