一類抗腫瘤化合物及其制備方法
【技術領域】 [0001] :本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種抗腫瘤活性的特定化學結構的化 合物，以及生產該類化合物的方法。
【背景技術】 [0002] ：惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病，目前惡性腫瘤已經超過了心血 管疾病成為導致人類死亡的第一殺手。世界衛生組織報道，預計2030年，將有1200萬人死于 惡性腫瘤。目前的抗腫瘤藥物雖然具有一定療效，但存在選擇性差、毒副作用大等缺點，藥 物治療期待著新的突破。因此，尋找高效、低毒、廣譜及廉價的抗腫瘤藥物已經成為當前腫 瘤研究的重要內容。
[0003] DNA拓撲異構酶是目前抗腫瘤藥物的一個重要作用靶點。與正常細胞不同，Topo在 腫瘤細胞中表現出不受其他因素影響的高水平表達，因此抑制腫瘤細胞Τορο的活性就能起 到遏制腫瘤細胞快速增殖，進而殺死腫瘤細胞的作用。DNA拓撲異構酶抑制劑通過影響Topo 酶作用過程的各個階段來破壞酶的活性。它可以直接作用于DNA，也可以作用于拓撲異構 酶，還可以作用于DNA拓撲異構酶-DNA斷裂復合物，來完成對拓撲異構酶活性的抑制，并最 終導致細胞凋亡。
【發明內容】
：
[0004] 發明目的：本發明的目的在于，通過對DNA與拓撲異構酶復合物結構中依托泊苷及 安吖啶等抑制劑的結合位點的分析、對以上抑制劑的結構模型研究以及對接計算模擬實 驗，設計出一類全新結構類型的拓撲異構酶抑制劑。
[0005] 技術方案：
[0006] -類抗腫瘤化合物，其特征在于:該化合物的結構式為：
[0008] 其中：
[0009] 其中η為0-3的整數，R1為甲基、氟、氯、溴、羧基及其甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁 酯、異丁酯和叔丁酯，R2為乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和1-5個碳原子烷基，X為CH2或⑶(羰 基）；芳環上取代基的位置可以是2位、3位、4位取代，取代可以是單取代、多取代。
[0010] 所述的抗腫瘤化合物，其特征在于:所述通式I、通式Π 的化合物選自下述任意一 種：
[0011] 10-((1-(對甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮；
[0012] 10-((1-(4-溴苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基）吖啶酮；
[0013] 1〇-((卜苯基-1Η-1，2，3-三唑-4-基）甲基)吖啶酮；
[0014] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸乙酯；
[0015] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸；
[0016] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸甲酯；
[0017] 10-((卜(2-輕乙基)-1Η-1，2,3-三挫-4-基）甲基）吖啶酮；
[0018] 乙酰-2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)酯；
[0019] 4-(4-((叮啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三挫-卜基)苯甲酸乙酯；
[0020] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸；
[0021] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯；
[0022] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸正丁酯；
[0023] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸乙酯；
[0024] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3_三唑-1-基)苯甲酸；
[0025] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯；
[0026] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸正丁酯·
[0027] 所述的一類抗腫瘤化合物的制備方法，其特征在于該化合物的制備按以下步驟進 行：
[0028] (1)中間體3-炔丙基吖啶酮的合成：
[0030] 具體為：
[0031 ]苯胺與鄰氯苯甲酸通過烏爾曼反應生成N-苯基鄰氨基苯甲酸；
[0032] N-苯基鄰氨基苯甲酸在濃硫酸的條件下扣環，生成吖啶酮；
[0033]吖啶酮在NaH的堿性條件下與3-溴丙炔烴化，生成N-炔丙基吖啶酮；
[0034] (2)取代疊氮苯類中間體的合成：
[0036] 具體為：
[0037] 取代苯胺在低溫酸性的條件下，與亞硝酸鈉發生重氮化反應，再由疊氮鈉親核生 成取代疊氮苯類化合物；
[0038] (3)α_疊氮取代類中間體的合成
[0040] 溴芐或溴乙酸乙酯在極性溶劑中與疊氮鈉發生取代反應，生成相應的α取代疊氮 化合物；
[0041] (4)目標化合物的合成
[0043] Ν-炔丙基吖啶酮與疊氮類化合物在亞銅離子催化下合環，生成相應的目標化合 物。
[0044] 所述化合物，其作為制備抗腫瘤藥物的用途。
【具體實施方式】
[0045] 通過對DNA與拓撲異構酶復合物結構中依托泊苷及安吖啶等抑制劑的結合位點的 分析、對以上抑制劑的結構模型研究以及對接計算模擬實驗，設計了一類全新結構類型的 拓撲異構酶抑制劑。藥理研究顯示，本發明化合物對人胃癌BGC-823細胞、人胃癌MGC-803細 胞、人白血病Κ562細胞和人白血病HL60細胞均有一定的抑制活性。
[0046] 本發明的新型拓撲異構酶抑制劑的結構通式為：
[0048] 其中η為0-3的整數,?為甲基、氟、氯、溴、羧基及其甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁 酯、異丁酯和叔丁酯，R2為乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和1-5個碳原子烷基，X為CH2或C0(羰 基）。芳環上取代基的位置可以是2位、3位、4位取代，取代可以是單取代、多取代。
[0049] 更優選下列任一化合物：
[0052]以L8為例，本發明的化合物可用下列方法制備：
[0054] 其他化合物可以取對應的原料用參考上述方法制備。
[0055] 通過實施例來對本發明進行說明：
[0056] -化合物的合成 [0057] 實施例1
[0058] 10-((1-(對甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L1)的制備 [0059] a.N-苯基鄰氨基苯甲酸的制備
[0000] 鄰氯苯甲酸lg，苯胺0.7ml溶于10ml DMF中，再加入2.65g無水碳酸鉀和0.05g碘化 亞銅，微波130°C反應13分鐘。減壓蒸發掉DMF，用10%鹽酸調至pH=4,抽濾水洗得灰綠色粗 品，粗品用活性炭脫色并用乙醇重結晶，得灰色粉末0.63g，yield: 46%
[0061 ] b.吖啶酮的制備
[0062]取lg N-苯基鄰氨基苯甲酸溶于10ml濃硫酸中，70°C反應1小時。反應液加入冰水 中，抽濾，用5 %的碳酸鈉溶液洗至中性，抽濾，干燥的固體0.81 g，y i e 1 d: 88 %
[0063] c.N-炔丙基吖啶酮的制備
[0064] 0.858吖啶酮溶于7!11101^中，加入0.28他!1和0.148 1(1，室溫攪拌下滴加0.71111 3-溴丙炔并繼續反應3小時。向反應液中加入15ml水，抽濾得粗品，活性炭脫色并用乙醇重 結晶得淺黃色針狀結晶0.938,7丨61(1:92%111.?.=207°(3(文獻報道 :212-215°〇
[0065] d.對疊氮基甲苯的制備
[0066] 對甲基苯胺0.94g溶于10ml冰醋酸與lml水的混合溶劑中，0°C攪拌下滴加0.63g NaN0 3水溶液2ml，滴畢再反應30分鐘，滴加0.55g NaN3水溶液2ml，有大量氣體產生，滴畢再 反應30分鐘。用CH2C1 2萃取，無水Na2S〇4干燥，濃縮得產物對疊氮基甲苯0.53gield: 42 %
[0067] e. 10-((1-(對甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L1)的制備
[0068] 0. lg五水和硫酸銅和0.17g抗壞血酸鈉溶于3ml水中，30°C微波3分鐘，使銅離子還 原成活潑的亞銅離子。取〇.2g N-炔丙基吖啶酮溶于7ml 95%乙醇中，再加入0.15ml芐基疊 氮和上述含有亞銅離子的水溶液，50°C微波15分鐘，再75°C微波5分鐘，放冷抽濾，無水乙醇 重結晶得淡黃色粉末〇· WgjielcUg% </·ΜΚ(600ΜΗζ，0Μ50-(?6)δ2·34(8,3Η)，5.87(s, 2H) ,7.30-7.42 (m,4H) ,7.72 (d,J = 8.28Hz,2H) ,7.82( t,J = 7.34Hz, 2H) ,7.96(d,J = 8.66Hz,2H),8.37(d ,J = 7.34Hz,2H),8.78(s,1H)；13C NMR( 151MHz ,DMS〇-d6)520.9,40.5, 42.2,116.7,120.3,121.8,121.9,122.2,127.0,130.5,134.6,134.6,138.7,142.3,144.1, 177.1
[0069] 實施例2
[0070] 10-((1-(4-溴苯基)-1Η-1,2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L2)的制備
[0071] 以對溴苯胺為原料，按照實施例1d步驟合成對疊氮基溴苯，并按照實施例le步驟 制得10-((1-(4-溴苯基）-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基）叮啶酮（L2)淺黃色固體。4 M1R (600MHz,DMS0-d6)52.34(s,3H),5.87(s,2H),7.30-7.42(m,4H),7.72(d,J=8.28Hz,2H), 7.82(t ,J = 7.34Hz,2H) ,7.96(d ,J = 8.66Hz , 2H) ,8.37(d ,J = 7.34Hz , 2H), 8.78(s, 1H) ； 13C NMR(151MHz,DMS0-d6)520.9,40.5,42.2,116.7,120.3,121.8,121.9,122.2,127.0,130.5, 134.6.134.6.138.7.142.3.144.1.177.1
[0072] 實施例3
[0073] 10-((1 -苯基-1 H-l，2，3-三唑-4-基）甲基）吖啶酮(L3)的制備
[0074] 以苯胺為原料按照實施例1d步驟合成苯基疊氮，并按照實施例le步驟制得10-((1-苯基-1H-1，2,3-三唑-4-基）甲基）叮啶酮（L3)類白色固體。4 NMR(600MHz，DMS0-d6)S 5.89(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.42-7.48(m,lH),7.52-7.58(m,2H),7.79-7.87(m,4H), 7.96(d，J = 8.85Hz，2H)，8.37(dd，J = 8.00，l ·60Ηζ，2Η)，8.83(s，lH) ;13C 匪R(151MHz, DMS0-de)542.2,116.7,120.4,121.9,122.0,122.2,127.0,129.1,130.2,134.6,136.8, 142.3,144.2,177.1.