一種洛美他派晶型Ⅰ及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及治療純合子型家族性高膽固醇血癥藥物領 域，更具體地說是涉及一種洛美他派晶型I及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制備 治療純合子型家族性高膽固醇血癥藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，發病主 要機制是由于基因突變導致低密度脂蛋白受體異常，機體不能清除血液中低密度脂蛋白， 導致低密度脂蛋白膽固醇水平顯著(LDL-C)升高，從而誘發嚴重的心血管疾病，患者若不接 受治療，一般較早發病及死亡。一線降脂藥他汀類藥物用于治療HoFH時在達到最大藥物治 療劑量時，療效無進展、副作用大。洛美他派是一種微粒體甘油三脂轉移蛋白酶抑制劑，對 HoFH治療療效較好，不良反應相對較少。作用機制為在內質網的腔內，該藥直接與甘油三脂 轉移蛋白酶結合并抑制其活性，阻止小腸上皮細胞和肝細胞內載脂蛋白B的組裝和分泌，抑 制乳糜微粒和極低密脂蛋白的合成，從而使血漿低密脂蛋白膽固醇水平降低，由此減少體 內的總膽固醇值和低密度脂蛋白膽固醇值，降低心血管疾病風險。2012年12月，洛美他派以 甲磺酸鹽形式被美國FDA批準用于治療由于常染色體基因缺陷而導致的罕見病純合子型家 族性高膽固醇血癥。
[0003] 洛美他派基本信息如下：
[0004] 英文名：lomitapide; CAS: 202914-84-9;
[0005] 中文化學名：
[0006] N-(2,2,2_三氟乙基)-9-[4-[4-[4'_(三氟甲基）[1，1'_聯苯基]-2-甲酰氨基]哌 啶-1-基]丁基]-9Η-芴-9-甲酰胺；
[0007] 分子式:C39H37F6N3O2;相對分子質量:693.72;結構式如下：
[0009]化合物的多晶現象是指在不同環境條件下其具有形成兩種或多種不同晶體結構 的能力。化合物晶型可能會影響其形態外觀或理化性質不同，如熔點、溶解度的不同，進而 影響化合物的藥物性質如溶出度、生物利用度等也不相同。以往許多研究已經明確化合物 晶型對與成藥性密切相關性質如溶解性、穩定性、流動性、生物等效性有影響。在制劑研究 中，不同晶型作為藥物成分的釋放特性可能不同，藥物制劑劑型的設定也與晶型因素相關， 因此很有必要進行化合物晶型的研究和控制。晶型的測定及鑒別主要通過不同的晶型具有 不同的理化性質及光譜特征進行區分，常用的方法有X-射線粉末衍射法、紅外吸收光譜法、 熔點法及熱分析法等。關于洛美他派鹽酸鹽的制備方法研究在文獻C N1 1 7 6 6 4 0 A、 W09626205、US5712279等有詳細描述，而洛美他派游離堿晶型研究未見相關文獻描述。在化 合物專利W09626205中提到合成的洛美他派游離堿經柱層析純化得到透明油狀物，這種外 觀形態嚴重影響其成藥性。因此，開展相關晶型研究工作從而獲得純度較高及晶型穩定的 化合物形態將利于深入研究洛美他派藥學價值。
【發明內容】
[0010] 本發明的一個目的是提供洛美他派晶型I。
[0011] 本發明的另一個目的是提供洛美他派晶型I的制備方法。
[0012] 本發明的再一個目的是提供洛美他派晶型I作為有效成分，以及含有一種或多種 藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療純合子型家族性高膽固 醇血癥藥物方面的應用。
[0013] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0014] 洛美他派的合成方法在文獻We tterau JR 11，Sharp DY，Gregg RE，et al. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method: W09626205A[P]. 1996-08-29中有兩種合成路線，均以9-芴甲酸為起始原料經親核取代反 應、N-酰基化反應制備關鍵中間體9-(4-溴丁基)-N- (2，2，2-三氟甲基)-9H-芴-9-甲酸(4)， 在合成路線一中，關鍵中間體(4)依次進行親核取代反應、脫Boc反應和N-酰基化反應制得 洛美他派;合成路線二以4'-(二氟甲基)_[1，1 '聯苯]-2-羧酸為起始原料與4-氨基-1-芐基 哌啶經親核取代反應制得N-(l-芐基哌啶-4-基)-4'_(三氟甲基)-[1，1'_聯苯]-2-甲酰胺 (7)，（7)經氫氧化鈀催化脫芐基后與中間體(4)經親核取代反應制得洛美他派。
[0015]
[0016] 本發明按照路線一方法制備洛美他派，得到透明油狀物，經核磁共振氫譜GH-NMR)、質譜(ESI-MS，M/z)確證其結構，詳見說明書附圖1、2。
[0017] 將上述油狀洛美他派在有機溶劑的混合液中重結晶得到洛美他派晶型I，混合液 由非極性溶劑如正己烷、環己烷等與極性非質子溶劑酮類如丙酮、丁酮等以一定的體積比 (1~11.5 :1)組成，優選5~9 :1;混合液的使用量為洛美他派的5-15倍(體積-質量比，ml/ g)，優選10-15倍。
[0018] 本專利申請制備的洛美他派晶型I具有以下特征：采用D/Max-2500型X-射線衍射 儀，在CuKa、40KV、100mA測定條件下測得的X-射線衍射圖具有如下特征衍射角(2Θ)、晶面間 距(d)和相對強度（％)，2Θ誤差為±0.2。
[0021 ]洛美他派晶型I經溴化鉀壓片，測定紅外光譜譜圖特征吸收峰如下：
[0022] 3287cm-\3067cnf\2930cm-\2861cnf\2812cm-\2774cm-\l932cm-\ 1654cm-\ 1631cm_\l544cm_\l449cm_\l326cm _\ll57cm_\ll26cm_\l069cm_\845cm _\746cm_\ 66901^55501^0
[0023] 洛美他派晶型I的制備方法是將洛美他派溶解在有機溶劑的混合液（由非極性溶 劑與酮類溶劑組成）中重結晶得到。具體操作方法為:混合液體積用量與洛美他派質量比約 5~15(體積-質量比，ml/g)，其中非極性溶劑的體積量占混合液總體積的50%~92%。將油 狀洛美他派游離堿溶解在溫度為30~70°C的混合液中，然后將體系自然冷卻降至室溫，放 置10-24h，析出白色結晶固體，抽濾，得到洛美他派晶型I，測定熔點為：173~175°C，經X射 線粉末衍射法及紅外吸收光譜法測定其特征（詳見說明書附圖3、4)，HPLC測定純度在99% 以上。通過本專利申請技術方案獲得的洛美他派晶型I具有較好的純度及固體粉末形態，與 文獻合成方法得到的油狀形態比較其穩定性顯著提高，有利