一種3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于化合物制備領域，具體為一種3-氟烯基氧化吲哚-螺-3，3 三氟甲基 氧化吲哚類化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 二吲哚結構廣泛存在于一些海洋化合物及天然產物中。如：在小鼠實驗中發現的 具有抗瘧活性藥物NITD609;具有抗癌、抗病毒、抑制磷酸酶活性的Dragmacidins類化合物； 具有抗癌活性的vibrindole A和streptindole等。
[0003] 同時，在醫藥化學領域，向有機分子中引入氟原子或含氟基團是開發新的抗癌藥 物、抗腫瘤藥物、抗病毒試劑、消炎藥物、中樞神經系統藥物的重要方向，所以發展一種向二 氧化吲哚結構化合物中引入含氟原子或含氟基團的方法具有重要意義。
[0004] 以下是幾個含氟二吲哚結構化合物的具體合成實例：
[0005] ( -)3位取代氧化吲哚和源于靛紅的MBH反應加成物在堿性條件下合成具有3位烯 基氧化吲哚-螺-3，3' -二取代氧化吲哚化合物(Org.Biomol. Chem.，2014，12，93669374)。生 物活性測試表明，此類化合物對人體前列腺癌細胞及人體白血病K562細胞具有抑制作用。
[0007](二)3位異硫氰基取代氧化吲哚和靛紅或靛紅的西佛堿在催化量三乙胺存在下發 生加成環合反應生成二螺環的噁唑烷二氧化吲哚或二螺環的咪唑烷二氧化吲哚類化合物。 (Org.Lett.,2011,14,490-492)
[0009](三)氧化吲哚和吲哚為底物在含有β-環糊精的水相中反應生成了 3-吲哚-3-羥基 氧化吲哚類化合物。（J · 〇rg · Chem · 2008，73，1646-1648)
[0011] 綜上所述，含氟二吲哚結構的化合物有著極為廣闊的應用前景。
【發明內容】
[0012] 本發明正是針對以上技術問題，提供一種成本低、工藝簡便、生產安全可靠、綠色 環保的3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3'-三氟甲基氧化吲哚類化合物的制備方法。
[0013] 本發明的具體技術方案如下：
[0014] 一種3-氟烯基氧化吲哚-螺-3，3'_三氟甲基氧化吲哚類化合物的制備方法，該方 法包括以下步驟:首先惰性氣體環境下，以極性試劑為溶劑，采用吲哚-2,3-二酮和二氟亞 甲基鱗內鹽為原料，在一定溫度下進行充分攪拌反應，反應達到終點后，分離、提純得到3-氟烯基氧化吲哚-螺_3,3'_三氟甲基氧化吲哚化合物。所述的極性試劑可以采用N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
[0015] 吲哚-2,3-二酮是指1位N原子被烷基或芳基取代，芳環無取代或一元取代的氧化 吲哚酮。N原子取代基為甲基或乙基或烯丙基或炔丙基或苯基或芐基，芳環上取代基為甲基 或甲氧基或鹵素，例如：3_(氟（1-甲基-2-B引噪啉-3-亞基）甲基)-1_甲基-3-(三氟甲基）B引 哚-2-酮、1-烯丙基-3-((1-烯丙基-5-氯-2-吲哚啉-3-亞基)氟甲基)-5-氯-3-(三氟甲基） 吲哚-2-酮、3-(氟（5-甲基-2-氧代-1-(丙-2-炔基）吲哚啉-3-亞甲基）甲基）-5-甲基-1-(丙-2-炔基)-3-(三氟甲基）吲哚-2-酮、5-氟-3-(氟(5-氟-2-氧代-1-苯基吲哚啉-3-亞基） 甲基)-1-苯基-3-(三氟甲基）吲噪-2-酮、1-芐基-3-((1-芐基-5-甲氧基-2-吲哚啉-3-亞 基)氟甲基)-5_甲氧基-3-(三氟甲基）B引噪-2-酮等；二氟亞甲基鱗內鹽是指與磷原子相連 的三個基團為烷基或烷氧基或氨基或芳基取代基，或其組合，例如:2，2-二氟-2-(三丁基磷 鑰基）乙酸鹽、2，2-二氟-2-(三乙氧基磷鑰基）乙酸鹽、2，2-二氟-2-(三(二甲胺基)磷鑰基） 乙酸鹽、2，2-二氟-2-(三苯基磷鑰基）乙酸鹽。
[0016] 作為可選方式，剛噪-2,3-二酮與二氟亞甲基鱗內鹽物質的量之比為1:1.0~5,吲 哚-2,3-二酮物質的量與反應溶劑體積之比為1:1~20m 〇lL'該投料比和溶劑用量經濟合 算、節約成本。
[0017] 作為可選方式，反應終點由薄層色譜法檢測反應液中原料吲哚-2,3_二酮轉化完 全進行判定，薄層色譜硅膠為:硅膠GF254，薄層色譜展開劑為:石油醚：乙酸乙酯=1~5:1 (體積比），顯色方式:碘顯色或者紫外顯色(254nm)，反應終點判斷方法簡便易行。
[0018] 作為可選方式，反應溫度為60~120°C，反應溫度可控，易于操作。
[0019] 作為可選方式，分離、提純步驟為:反應達終點后，反應瓶被冷卻至室溫，加入適量 水猝滅反應，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，有機相依次用
[0020] NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉蒸發回收溶劑，殘留物經重結晶或 用硅膠柱層析分離得到3-氟烯基氧化吲哚-螺_3,3'_三氟甲基氧化吲哚化合物。
[0021] 本發明的積極效果體現在：
[0022] ( -）、以廉價易得的吲哚-2,3_二酮和容易制備的二氟亞甲基鱗內鹽為原料，在常 用有機極性溶劑中，60~120°C條件下充分攪拌反應就能一步構建兼有三氟甲基基團和單 氟烯基基團的新型3-氟烯基氧化吲哚-螺-3，3三氟甲基氧化吲哚化合物。
[0023 ](二）、反應條件溫和，可操作性強，成本低，安全性高，綠色環保、
[0024](三）、而且反應轉化率和收率高，工藝流程短，反應規模易于擴大，產物分離簡單， 具有適于工業化生產的優勢。
【附圖說明】：
[0025] 圖1為實施例1中制備得到的3_(氟（1-甲基-2-吲哚啉-3-亞基）甲基)-1_甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的 1H NMR譜圖；
[0026] 圖2為實施例1中制備得到的3_(氟（1-甲基-2-吲哚啉-3-亞基）甲基)-1_甲基-3-(三氟甲基)吲噪-2-酮的 19F NMR譜圖
[0027] 圖3為實施例1得到的3_(氟（1-甲基-2-吲哚啉-3-亞基）甲基)-1_甲基-3-(三氟甲 基)吲哚-2-酮的13CNMR譜圖。
【具體實施方式】
[0028]下面結合具體實施例，進一步闡述本專利。應理解，這些實施例僅用于說明本專利 而不用于限制本專利的范圍。此外應理解，在閱讀了本專利的內容之后，本領域技術人員可 以對本專利作各種改動或修改，但這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的 范圍。
[0029]極性溶劑便宜易得，作為反應溶劑，有助于二氟亞甲基鱗內鹽的溶解，并有序地釋 放出二氟烯基磷葉麗德，有效避免副反應及提高反應產率;N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲 基吡咯烷酮(NMP)為常用非質子極性溶劑，因此本實施例中均使用無水N-甲基吡咯烷酮為 反應溶劑。
[0030] 實施例1:
[0031] 化合物3-(氟（1-甲基-2-吲哚啉-3-亞基）甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基）吲哚-2-酮 的制備：
[0033]向一個干燥無氧氮氣保護的三口瓶中依次加入N-甲基吲哚-2,3_二酮（1.61g， lOmmol)，2，2-二氟-2-(三苯基磷鑰基）乙酸鹽（1 · 96g，lOmmol)，無水N-甲基吡咯烷酮50ml， 隨后反應瓶被置于80°C的油浴中進行充分攪拌。通過薄層色譜法確認反應終點后，將反應 瓶冷卻至室溫，加入適量水溶液猝滅反應，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，有機相 用飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉蒸發回收溶劑，殘留物柱后，得到黃色 固體1.66 8，產率為75%。
[0034] mp 160 16115? NMR(400MHz，CDCl3)S7.77(d，J = 7.4Hz，lH)，7.45(t，J = 7.6Hz， 1H) ,7.40(d ,J = 7.3Hz,lH) ,7.31(t ,J = 7.7Hz,lH) ,7. ll(d ,J = 6.7Hz,2H) ,6.99(d ,J = 7.7Hz，lH)，6.75(d，J = 7.7Hz，lH)，3.40(s，3H)，3.05(s，3H) .19F MMR(377MHz，CDC13)S-68.15(s，3F)，-87.49(td，J = 20. l，12.5Hz，lF) .13C 匪R(101MHz，CDCl3)Sl67.7(d，J = 6.1Hz)，164.8(d，J=20.1Hz),161.4,158.5,146.6,142.3,130.9,130.0(d，J=2.7Hz)， 125.3(d ,J= 13.4Hz) ,124.7,123.0,122.8(qd,J = 283.7,2.8Hz) ,122.6,121.4,119.9, 108.6,107.9,60.92,59.92(m),27.26,26.02.IR(KBr)max 3061,2934,1736,1660,1609, 1479,1344,1271,1239,1189,1085,970,747,668cm _1；MS(EI)m/z 390[M] + ；HRMS(EI)m/z[M ]+calcd for C20H14F4N2O2,390.0991 ；Found,390.0996.
[0035] 實施例2:
[0036] 化合物l-稀丙基-3_( (1-稀丙基_5_氣-2-Π 引噪琳_3_亞基)氣甲基)_5_氣_3_(二氣 甲基)吲哚-2-酮的制備：
[0038]向一個干燥無氧氮氣保護的三口瓶中依次加入1-烯丙基-5-氯-吲哚-2，3_二酮 (2.21g，lOmmol)，2，2-二氟-2-(三苯基磷鑰基）乙酸鹽（1.96g，lOmmol)，無水N-甲基吡咯烷 酮50ml，隨后反應瓶被置于80°C的油浴中進行充分攪拌。通過薄層色譜法確認反應終點后， 將反應瓶冷卻至室溫，加入適量水溶液猝滅反應，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有機相， 有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉蒸發回收溶劑，殘留物柱后，得 到黃色固體1.84g，產率為72%。
[0039] mp 148 14915? 匪R(400MHz，CDCl3)S7.77(s，lH)，7.32(dd，J = 42.1，10.9Hz， 3H) ,6.91(d ,J = 8.3Hz,lH) ,6.71 (d ,J = 8.4Hz , 1H), 5.98(ddd ,J= 16.0,10.3,5.1Hz , 1H), 5.69(ddd,J=16.1,10.4,5.3Hz,lH),5.425.34(m,lH),5.32(d,J=10.4Hz,1H),5.19(d,J = 10.7Hz,lH),5.15(d ,J=17.5Hz,lH),4.68(dd ,J=16.6,4.6Hz,lH),4.27(dd ,J=16.5, 5.ΙΗζ,ΙΗ),4.194.10(m，2H).19F 匪R(377MHz，CDC13)S-68.02(s，3F),-85.21(q,J= 20.6Hz,lF) .13C NMR(101MHz，CDCl3)Sl66.5(d，J = 3.3Hz) ,164.0(d，J=19.7Hz) ,161.5， 158.6,144.6,140.0,131.2,130.9(d ,J = 3.4Hz),129.9(d ,J = 2.6Hz),128.4,128.1,125.6 (d ,J=13.9Hz),125.1,122.5(qd J = 284.8,3.5Hz),122.4,120.9,118.1,118.0,113.5(d, J=16.7Hz),110.6,110.0,61.359.5(m),44.0,42.3.IR(KBr) max 3080,2923,2855,1730, 1660,1607,1480,1341,1181,1111,939,814,737,685cm-1 ;MS(EI)m/z 510[M] + ;HRMS(EI)m/ z[M]+calcd for C24H16CI2F4N2O2,510.0525；Found,510.0517.
[0040] 實施例3:
[0041] 化合物3-(氟(5-甲基-2-氧代-i-(丙- 2-炔基）吲哚啉-3-亞甲基）甲基)-5-甲基― 1_(丙-2-炔基)-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制備：
[0043]向一個干燥無氧氮氣保護的三口瓶中依次加入5-甲基-1-炔丙基-吲哚-2，3-二酮 (1.99g，lOmmol)，2，2-二氟-2-(三苯基磷鑰基）乙酸鹽（1.9