一種左旋肉堿粗品的純化除鹽方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種左旋肉堿的生產技術，更具體地說是一種左旋肉堿粗品的純化除鹽方法。
【背景技術】
[0002]左旋肉堿或L一肉堿，別稱L一肉毒堿或維生素BT，其化學名稱為β—輕基γ—三甲銨丁酸，是一種白色晶狀體或白色透明細粉。左旋肉堿是一種必需營養素，1985年在芝加哥召開的國際營養學術會議上，將左旋肉堿指定為“多功能營養品”。
[0003]目前，左旋肉堿的主要合成方法有:消旋體的拆分、生物合成以及化學合成等三種方法。而化學合成路線中主要有二種，其一是通過(R)-(-)_4-鹵代-3-羥基丁酸酯與三甲胺在堿性條件下發生胺化反應而生成左旋肉堿；另一種方法是L-(-)_3-氰基-2-羥基丙基三甲銨鹵化物經強堿水解而生成左旋肉堿，此二化學合成法具有合成工藝路線簡便，單位產率高和原料價廉易得等優點。
[0004]采用化學合成法進行左旋肉堿的合成已有多篇文獻報道，如EP-B-295109，EP-A-339764，JP01211551及US6566552等。化學合成法所得到的產品左旋肉堿的純化除鹽方法主要為離子交換法，如W02007139238及CN1727328A將合成后所得產品濃縮，再用水溶解后通過陰離子交換樹脂處理，除去反應中產生的鹽如氯化鈉和其他雜質，后利用無水乙醇及丙酮(1+7)混合溶劑重結晶。此工藝要利用10%氨水洗滌交換樹脂以獲取產品，后用鹽酸溶液再生柱子，因而消耗大量氨水和鹽酸并產生大量廢水，而且消耗大量有機溶劑。而CN101735068A解決L-肉堿生產中除鹽純化方法為納濾膜法，此法需要調整溶液中鹽濃度，溶液pH值及需購置貯液槽，栗循環等設備，具有投資較大，操作步驟多等特點。而CN101274899A則采用電滲析法除去生產中產生的氯化鈉和氯化銨等鹽，該技術需安裝一臺或多臺電滲析設備，購置滲透膜，具有需耗大量電能，投資較大，運行成本高等特點。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種左旋肉堿粗品的純化除鹽方法，利用鹵化物無機鹽完全不溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇，而左旋肉堿能溶于此類混合溶劑等特點，來實現純化除鹽，獲得高純度的左旋肉堿產品，具有操作工藝簡單，溶劑易得且可回收，工藝成本低等優點。
[0006]本發明的技術方案如下:
本發明的左旋肉堿粗品的純化除鹽方法，包括以下步驟:
將左旋肉堿粗品溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇混合溶劑中，所用的混合溶劑的體積與左旋肉堿粗品的重量相比，其體積重量比的比值大于1，攪拌混合均勻，過濾，除去不溶于該有機溶劑的沉淀物，得到左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮去除有機溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0007]所述的低級烷基醇為&-C4低級烷基醇。
[0008]所述的低級烷基醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇的一種或一種以上的混合。
[0009]所述的脂肪酸脂肪酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酯丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯的一種或一種以上的混合。
[0010]所述的脂肪酸脂肪酯在低級烷基醇中的體積百分比濃度為0.1-10%。
[0011]所述的攪拌溫度為-30°C-10°C，攪拌時間為1-10小時。
[0012]所述的沉淀物用0°C_10°C的低級烷基醇洗滌3-5次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮去除有機溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0013]所述的左旋肉堿粗品的制備方法包括以下步驟:
A、將中間體(R)-(-)-4-鹵代-3羥基丁酸酯與三甲胺在堿性催化下反應得到左旋肉堿反應液;或者以L-(-)-3-氰基-2-羥基丙基三甲銨齒化物為原料，經在堿性水溶液過氧化氫水
解中得到左旋肉堿反應液；
B、用無機酸將左旋肉堿反應液調至中性，減壓蒸餾除去未反應的三甲胺、水及鹵化烷烴，得到粘稠固體粗品；
C、將粘稠固體粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去殘留未反應的有機雜質后，進行干燥去除水分，即得到左旋肉堿粗品。
[0014]所述的脂肪酸脂肪酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酯丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯的一種或一種以上的混合。
[0015]所述的步驟B中的無機酸為鹽酸和/或硝酸。
[0016]本發明的有益效果為:
化學合成法獲得的粗品中所含的雜質主要為三甲胺無機酸鹽、水和鹵化物，利用鹵化物無機鹽完全不溶于添加脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇，而左旋肉堿能溶于此類混合溶劑等特點，將左旋肉堿粗品溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低級烷基醇混合溶劑中，來除掉鹵化物無機鹽，最后再通過真空減壓濃縮除去脂肪酸脂肪酯和低碳烷基醇，從而實現左旋肉堿粗品的純化除鹽。本發明無需使用離子交換樹脂，大大降低了溶劑使用量，更為節約環保，并且純化速度快，效果好，明顯優于現有技術，具有突出的實質性特點和顯著的進步。
[0017]優選的左旋肉堿粗品的制備方法中，本發明通過減壓蒸餾即可除去未反應的三甲胺、水及鹵化烷烴;進一步提升了操作的便利性，高效快捷，能耗低。
[0018]本方法原料易得，工藝科學合理，操作簡單，得到的左旋肉堿產品純度高達97%以上，溶劑可回收循環使用，溶劑回收率達97%以上，對環境污染少，有利于大規模生產。
【具體實施方式】
[0019]下面通過具體實施例對本發明進行詳細說明，但本發明不僅限于此。
[0020]實施例1
取100g左旋肉堿粗品于1 OOmL添加0.1%甲酸甲酯的甲醇中，于_30°C下攪拌1小時使之混合均勻，過濾，除去不溶于該有機溶劑的沉淀物，并用貯藏于0°C下的甲醇洗滌沉淀物3次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮除去有機溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0021 ]經檢測，該左旋肉堿產品化學純度為97%。
[0022]實施例2
左旋肉堿粗品的純化方法同實施例1。
[0023]左旋肉堿粗品的制備方法如下:
A、將中間體(R)_(-)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯與三甲胺在無機堿催化下進行胺化反應，在有機相鹵化烷烴和水形成的兩相中發生反應，得到左旋肉堿反應液；
B、用鹽酸將左旋肉堿反應液調至中性，減壓蒸餾除去未反應的三甲胺、水及鹵化烷烴，再減壓真空濃縮，得到粘稠固體粗品；
C、將粘稠固體粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去殘留未反應的有機雜質后，再一次減壓真空濃縮，得到左旋肉堿固態產品，然后于110°C下烘干1小時，去除水分，經粉碎，得到粉末狀左旋肉堿粗品。
[0024]實施例3
取100g左旋肉堿經粗品于200mL添加3%乙酸乙酯和1 %丙酸乙酯的無水乙醇中，于_30°C下攪拌3小時使之混合均勻，過濾，除去不溶于該有機溶劑的沉淀物，并用貯藏于5°C下的無水乙醇洗滌沉淀物4次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮除去有機溶劑，即得左旋肉堿純品。
[0025]經檢測，該左旋肉堿產品化學純度為98%。
[0026]實施例4
左旋肉堿粗品的純化方法同實施例3。
[0027]左旋肉堿粗品的制備方法如下:
A、將中間體(R)-(-)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯與三甲胺在無機堿催化下進行胺化反應，在有機相鹵化烷烴和水形成的兩相中發生反應，得到左旋肉堿反應液；
B、用鹽酸和硝酸的混合液將左旋肉堿反應液調至中性，減壓蒸餾除去未反應的三甲胺、水及鹵化烷烴，再減壓真空濃縮，得到粘稠固體粗品；
C、將粘稠固體粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去殘留未反應的有機雜質后，再一次減壓真空濃縮，得到左旋肉堿固態產品，然后于130°C下烘干5小時，去除水分，經粉碎，得到粉末狀左旋肉堿粗品。
[0028]實施例5
取100g左旋肉堿粗品于500mL添加1%乙酸乙酯和2%甲酸乙酯的無水異丁醇中，于10°C下攪拌10小時使之混合均勻，過濾，除去不溶于該有機溶劑的沉淀物，并用貯藏于10°C下的無水異丁醇洗滌沉淀物3次，濾液合并入左旋肉堿溶液，真空減壓濃縮除去有機溶劑，即得左旋肉喊純品；