一種噁二唑化合物的溶劑化物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物晶體技術領域。具體而言，涉及一種[1，2, 4]噁二唑化合物，特別 是3-[5-(2_氟苯基）_[1，2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物，本發明還涉及 所述二甲亞砜溶劑化物的制備方法、其藥物組合物和用途。
【背景技術】
[0002] 3-[5-(2_氟苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸（英文名稱ataluren，又名 PCT124)是由美國PTC治療公司開發的一種口服實驗性藥物，旨在通過創造功能性的蛋白 來糾正無義突變所致的罕見性疾病，用于治療無義突變造成的Duchenne/Becker型肌營養 不良（DMD/BMD)和囊性纖維化（cysticfibrosis，CF)等遺傳疾病，目前處于臨床III期。無 義突變（nonsensemutations)也口Η過早停止碼突變（prematurestopcodonmutations)， 使細胞合成蛋白質的過程過早停止，最終合成了截短的無功能的蛋白。大約有10~15%的 DMD/BMD患者屬于無義突變。ataluren的設計機理是使細胞在合成蛋白質時忽略基因突變 造成的過早停止碼，完成蛋白質合成的全過程。
[0003] 3-[5-(2-氟苯基）-[1，2,4]噁二唑-3_基]苯甲酸的分子式為(^砂 203，分子量 為284. 25,化學結構式如下所示：
[0004]
[0005]專利文獻W02004091502A2 及W02008030570A1 公開了ataluren及其制備方法。 [0006] 專利文獻W02008039431A2公開了ataluren的A晶型、B晶型及其制備方法，并用 XRPD、DSC、TGA、FTIR、DVS及13C-NMR對其進行了表征。為了方便，在本發明中簡稱它們為 "已知的A晶型"和"已知的B晶型"。
[0007] 本發明人對已知的A晶型及B晶型進行了重復試驗及性質檢測，結果顯示：已知的 A晶型及B晶型均為針狀結晶。針狀結晶一般流動性不好，堆積密度低，難以過濾和干燥，影 響制劑加工的可操作性；此外，針狀結晶需經粉碎才能用于固體劑型的藥物制劑，而粉碎對 晶型會構成破壞，不利于晶型的穩定性及制劑的儲存穩定性。
[0008] 為了滿足藥物制劑對于藥物活性成分的嚴格要求，擴大制劑開發所選用的原料形 態，本領域仍需要開發ataluren的新晶型。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的是提供ataluren的新晶型以解決已知晶型存在的問題。同時，本發 明還涉及所述新晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。
[0010] 根據本發明的目的，本發明提供ataluren的二甲亞砜溶劑化物（在本發明中簡稱 為"二甲亞砜溶劑化物"），是ataluren和二甲基亞砜以約1:1摩爾比形成的化合物，其結 構式如下所示：
[0011]
[0012] 使用Cu-Kct輻射，所述二甲亞砜溶劑化物以2Θ角度表示的X-射線粉末衍 射圖譜在以下位置具有特征峰：5. 6±0. 2°、15. 0±0. 2°、16. 7±0. 2°、20. 5±0. 2°、 22. 3±0· 2° 和 27. 0±0· 2°。
[0013] 在本發明優選的一個實施方案中，所述二甲亞砜溶劑化物以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：5. 6±0. 2°、15. 0±0. 2°、16. 7±0. 2°、 20·5±0·2°、22·3±0·2°、24·1±0·2°、25·0±0·2° 和 27·0±0·2°。
[0014] 在本發明更優選的一個實施方案中，所述二甲亞砜溶劑化物以2θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及其相對強度：
[0017] 非限制性地，所述二甲亞砜溶劑化物的一個典型實例具有如圖3所示的X-射線粉 末衍射圖。
[0018] 所述二甲亞砜溶劑化物的傅里葉紅外光譜在波數為1688、1620、1554、1466、1368、 1295、1252、1152、1004、959、823、746、720 和 667cm1 處具有特征峰。
[0019] 非限制性地，所述二甲亞砜溶劑化物的一個典型實例具有如圖6所示的傅里葉紅 外光譜（IR)圖。
[0020] 所述二甲亞砜溶劑化物的熱重分析（TGA)圖譜顯示：在150°C之前失重18. 80%， 約合一分子ataluren結合一分子二甲亞砜。
[0021] 與已知的A晶型和B晶型相比，本發明的二甲亞砜溶劑化物具有至少一種如下的 有益性質：穩定性好，例如晶型穩定性、熱學穩定性、化學穩定性、機械穩定性、貯存穩定性 等；溶解性好；溶出速度快；結晶度商；不易吸濕；易于純化和處理；化學純度商；低殘留溶 劑；顆粒形貌佳；適宜的制劑可加工性如流動性好、有利的粉體粘度、緊密度和可壓實性； 改善藥物的生物利用度；延長制劑保存期；適合新劑型應用等。特別是本發明的二甲亞砜 溶劑化物具有如下的有益性質和應用效果：
[0022] (1)本發明的二甲亞砜溶劑化物為塊狀晶體，顆粒形貌好，相對于已知晶型的針狀 晶體，有更好的流動性、可壓縮性和可加工性，有利于晶型的穩定性及制劑的儲存穩定性。
[0023] (2)本發明的二甲亞砜溶劑化物在室溫、相對濕度10%~90%RH的干燥器中放 置4個月，晶型不變。說明本發明二甲亞砜溶劑化物的貯存穩定性好，適合作為藥物制劑的 活性成分，能夠更好地對抗藥物制造和/或存儲等過程中由環境溫度、濕度等因素引起的 活性成分含量不均勻、純度降低、雜質增加等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風 險，并有利于藥物制造中的準確定量、提高制劑均一性，以及方便后期的儲存和運輸。
[0024] (3)與已知的ataluren及其晶型相比，本發明的二甲亞砜溶劑化物具有更高的純 度，其HPLC純度大于99. 0 %。活性成分具有高純度，可減少雜質可能帶來的不期望的毒性 效應，更適合藥物臨床應用。
[0025] 根據本發明的目的，本發明提供所述二甲亞砜溶劑化物的制備方法，采用下述制 備方法中的任意一種：
[0026] (1)將ataluren的二甲亞砜溶液與抗溶劑混合，其中所述抗溶劑選自水、異丙醚、 乙腈或其混合物，攪拌析晶，得到所述二甲亞砜溶劑化物。
[0027] 優選地，所述抗溶劑選自水或乙腈。
[0028] 優選地，所述抗溶劑的體積為二甲亞砜體積的1~4倍；更優選為2~4倍。
[0029] 優選地，所述析晶的溫度為25~60°C ;更優選為25~40°C。
[0030] 優選地，所述析晶的時間為1~5小時；更優選為1~3小時。
[0031] 優選地，所述二甲亞砜溶液的濃度為析晶溫度下ataluren的在二甲亞砜中的溶 解度的〇. 2~1倍；更優選為0. 5~1倍。
[0032] 所述ataluren的二甲亞砜溶液與抗溶劑的混合方式可以選自：（i)向ataluren 的二甲亞砜溶液中添加抗溶劑，（ii)將ataluren的二甲亞砜溶液添加至抗溶劑中，
[0033] 制備方法（1)采用了"抗溶劑重結晶"的結晶方式，是將樣品溶解于良溶劑中形成 溶液，再與適量抗溶劑混合，利用樣品在不同溶劑中的溶解度差異，析出晶體。
[0034] (2)將ataluren在二甲亞砜與有機溶劑的混合溶劑中或二甲亞砜與水的混合溶 劑中形成混懸液，其中所述有機溶劑選自異丙醚、乙腈或其混合物，二甲亞砜與有機溶劑或 二甲亞砜與水的體積比為1:1~1:4,攪拌析晶，得到所述二甲亞砜溶劑化物。
[0035] 優選地，所述有機溶劑為乙腈。
[0036] 優選地，所述二甲亞砜與有機溶劑的混合溶劑中二甲亞砜與有機溶劑的體積比為 1:2~1:4,所述二甲亞砜與水的混合溶劑中二甲亞砜與水的體積比為1:2~1:4。
[0037] 優選地，所述析晶的溫度為10~60°C ;更優選為30~50°C。
[0038] 優選地，所述析晶的時間為1~5天；更優選為1~3天。
[0039] 優選地，所述混懸液中ataluren的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中的溶 解度的2~10倍；更優選為2~5倍。
[0040]制備方法（2)采用了"晶漿"的結晶方式，是將樣品的過飽和溶液（有不溶解固體 存在）在溶劑中攪拌，得到所需晶體。
[0041] 上述二甲亞砜溶劑化物的制備方法中，起始原料ataluren可以是已公 開的ataluren化合物、其各種晶型或無定型物，例如包括但不限于根據專利文獻 W02004091502A2實施例2方法制備的ataluren、根據專利文獻W02008039431A2實施例 5. 1. 1. 1方法制備的ataluren已知的A晶型或者根據專利文獻W02008039431A2實施例 5. 1. 2. 1方法制備的ataluren已知的B晶型。
[0042] 上述二甲亞砜溶劑化物的制備方法中：
[0043] 所述"攪拌"，可以采用本領域的常規方法完成，攪拌方式例如磁力攪拌、機械攪拌 等，攪拌速度為50~1800轉/分，優選為300~900轉/分。
[0044]根據所述制備方法析晶得到的二甲亞砜溶劑化物，可以采用本領域的常規技術進 一步進行分離、洗滌和干燥。所述分離，例如過濾或離心；過濾一般是在室溫條件下以小于 大氣壓的壓力進行抽濾，優選壓力小于0. 〇9MPa;離心的具體操作為：將欲分離的樣品置于 離心管中，以6000轉/分的速率進行離心，直至固體全部沉至離心管底部。洗滌所用溶劑 優選與晶體制備方法中所用溶劑相同，洗滌溶劑的用量為晶體制備方法中所用溶劑體積的 0. 3~1倍。所述干燥，例如常溫干燥、鼓風干燥或減壓干燥，干燥設備為通風櫥、鼓風烘箱 或真空烘箱；可以在減壓或不減壓下進行，優選壓力小于0. 〇9Mpa;干燥溫度約20~60°C， 優選為20~40°C;干燥時間為10~48小時，優選為10~24小時。
[0045]