碘帕醇雜質a和雜質b的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體涉及到碘帕醇中的雜質A和雜質B的合成方法。
【背景技術】
[0002] 碘帕醇是目前廣泛應用的非離子型X射線照相造影劑之一，其雜質A和雜質B在歐 洲藥典及美國藥典中均要求控制在〇. 1 %以內，其各自結構分別如下：
[0004]雜質A和雜質B兩個雜質的酯溶性均比較差，具有與碘帕醇相近的化學性質，與碘 帕醇產品分離純化時難以完全除去，且在反應過程中難以控制，最終會殘留到碘帕醇產品 中影響產品質量。有關碘帕醇雜質A和雜質B的合成方法未見有文獻報道，因此，提供一種碘 帕醇雜質A和雜質B的合成方法，對雜質標準品的制備以及碘帕醇產品的質量控制具有重要 意義。
【發明內容】
[0005]本發明目的是提供了一種碘帕醇雜質A和雜質B的合成方法，為碘帕醇的質量控制 提供合格的對照品。
[0006]本發明關于碘帕醇雜質A的合成方法，采取如下技術方案：
[0007]碘帕醇雜質A的合成方法，以式（I)化合物為起始原料與式（Π)化合物絲氨醇反 應，反應結束后用無水乙醇或異丙醇進行重結晶或打漿即可獲得高純度雜質A，
[0008]合成路線為：
[0010] 更具體的，所述的碘帕醇雜質A的合成方法，包括:將式（I)化合物與N，N-二甲基乙 酰胺置于反應瓶中，攪拌完全溶解，加入三乙胺或二異丙基乙胺，冰浴降溫至〇~l〇°C，將式
[11] 化合物絲氨醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液，緩慢滴入反應瓶中，保持溶液溫度小于10°C， 滴完后，升溫至20~30°C進行反應，反應結束后，減壓濃縮，降至室溫，向殘留物中加入無水 乙醇或異丙醇，加熱回流1~2小時，降至室溫，過濾，干燥，得雜質A。
[0011 ]作為優選，所述的式（I)化合物與N，N-二甲基乙酰胺的質量體積比為1g: 2~5mL。
[0012] 作為優選，所述式（II)化合物絲氨醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中的式（II)化合物 絲氨醇與N，N-二甲基乙酰胺的質量體積比為lg:5~10mL。
[0013]作為優選，所述式（I)化合物與三乙胺或二異丙基乙胺、式（II)化合物絲氨醇的摩 爾比為1:2.1~3:2.2~3。
[0014]作為優選，所述式（I)化合物與無水乙醇或異丙醇的質量體積比為lg:3~6mL。
[0015]本發明的另一目的在于提供一種碘帕醇雜質B的合成方法。
[0016]為實現發明目的，本發明采取的技術方案為：
[0017] 碘帕醇雜質B的合成方法，包括由上所述的方法制備得到碘帕醇雜質A為起始原料 合成碘帕醇雜質B。
[0018] 更具體的，包括碘帕醇雜質A與式(IV)化合物氯乙酰氯反應，通過一鍋法加入純水 進行水解，可得到高純度的式（m)化合物，最后在水中用乙酸鈉水解即可得到高純度的雜 質B;
[0019]合成路線為：
[0021]本發明關于碘帕醇雜質B的合成方法，具體包括如下步驟：
[0022] (1)合成式〇11)化合物
[0023]將碘帕醇雜質A的合成方法得到碘帕醇雜質A、N，N_二甲基乙酰胺和有機溶劑置于 反應瓶中，冰浴降溫至0~l〇°C，緩慢滴加式(IV)化合物氯乙酰氯，控制溶液溫度小于10°C， 滴完后，自然升溫至室溫后加熱進行回流反應，反應結束后減壓蒸餾除去有機溶劑，向剩余 反應液中加入純水，加熱進行回流反應，反應結束后降至室溫，過濾、干燥，得式（m)化合 物；
[0024] (2)合成雜質B
[0025]將步驟（1)所得式（ΙΠ)化合物、純水置于反應瓶中混合均勻，加入粉末狀乙酸鈉， 加熱回流反應，在反應過程中，用質量分數為5~20 %的氫氧化鈉溶液調節反應液pH為6.5 ~6.8,反應結束后，自然降至室溫后繼續攪拌5~10小時，過濾、干燥，得雜質B;
[0026]合成路線為：
[0028]作為優選，所述步驟（1)中的雜質A、N，N_二甲基乙酰胺與有機溶劑的質量體積比 為lg:0.8~1.5mL:2.5~3.5mL，更為優選為三者的質量體積比為lg:lmL:3mL。
[0029] 作為優選，所述步驟（1)中的所述雜質A與氯乙酰氯的摩爾比為1:5.5~7.0,更為 優選摩爾比為1:6.5。
[0030] 作為優選，所述步驟（1)中的所述雜質A與純水的質量體積比為lg:3~6mL，更為優 選質量體積比為1g: 5mL。
[0031] 作為優選，所述步驟(1)中的有機溶劑為氯仿或二氯甲烷。
[0032] 作為優選，所述步驟（2)中所述的式（ΙΠ)化合物與純水的質量體積比為lg: 2~ 5ml。作為優選，所述式(ΙΠ)化合物與乙酸鈉的摩爾比為1:5~9，更為優選摩爾比為1:7。
[0033]本發明的有益效果是為碘帕醇的質量控制提供了符合要求的對照品，且在合成過 程中使用的溶劑類別簡單，后續分離純化簡便，各步中間體均僅需簡單的重結晶即可得到 高純度的目標物，因此，對于制備高純度的雜質標準品具有很好的價值。
【附圖說明】
[0034]圖1是本發明實施例1所得的碘帕醇雜質A的質譜圖；
[0035]圖2是本發明實施例4所得的碘帕醇雜質B的質譜圖。
【具體實施方式】
[0036]下面結合實施例對本發明作進一步說明。
[0037]實施例1:碘帕醇雜質A的合成
[0038] 按照5-氨基-1，3-苯二甲酰氯與N，N_二甲基乙酰胺按質量體積比為lg: 2mL，將 59.6g5-氨基-1，3-苯二甲酰氯置于反應瓶中，加入119mLN，N-二甲基乙酰胺，室溫攪拌完 全溶解，加入32mL三乙胺，冰浴降溫至0~5°C，將21g絲氨醇溶解于168mLN，N-二甲基乙酰 胺中，緩慢滴入至溶液中，保持溶液溫度小于l〇°C，滴完后，升溫至20~30°C反應，TLC跟蹤 檢測（四氫呋喃:二氯甲烷=1:1)，反應27小時，減壓濃縮，降至室溫，向殘留物中加入298mL 無水乙醇，加熱回流2小時，降至室溫攪拌30分鐘，過濾，固體用無水乙醇淋洗3次，每次 15mL，得60.6g淡黃色固體碘帕醇雜質A，收率86%，HPLC測定純度高于95%，MS(m/z):ES+ 727.9[M+Na] + (見圖 1)。
[0039]實施例2:碘帕醇雜質A的合成
[0040] 按照5-氨基-1，3-二苯甲酰氯與N，N-二甲基乙酰胺按質量體積比為lg:2mL，將90g 5- 氨基-1,3-二苯甲酰氯置于1000mL三口反應瓶中，加入180mLN，N-二甲基乙酰胺，室溫攪 拌完全溶解，加入48.3mL三乙胺，冰浴降溫至0~5°C，將31.5g絲氨醇溶解于252mL經4A分子 篩干燥的N，N-二甲基乙酰胺中，緩慢滴加，保持溶液溫度小于5°C，滴完后，升溫至20~30°C 反應，TLC跟蹤檢測（展開劑為四氫呋喃：二氯甲烷=1:1)，反應26小時，減壓濃縮，降至室 溫，向殘留物中加入450mL異丙醇，加熱回流3小時，降至室溫攪拌30分鐘，過濾，固體用無水 乙醇淋洗3次，每次40mL，得85.2g淡黃色固體碘帕醇雜質A，收率80.2% ;HPLC測定純度高于 95%〇
[0041]實施例3:碘帕醇雜質A的合成
[0042]本實施例中的合成雜質A的步驟，將三乙胺替換為二異丙基乙胺，其他步驟與實施 例1相同，得58.5g雜質A，HPLC測定雜質A高于95%。
[0043]實施例4:碘帕醇雜質B的合成
[0044] (1)合成式ΙΠ化合物5-(氯乙酰)氨基-N，N'_雙-[2-羥基-1-(羥甲基)-乙基]_2,4， 6- 三碘-1,3-苯二甲酰胺
[0045]取實施例1的方法得到的碘帕醇雜質A，碘帕醇雜質A與N，N_二甲基乙酰胺、氯仿按 照質量體積比為18:111^:311^，將70.58碘帕醇雜質厶置于50〇11^三口反應瓶中，依次加入 70.5mL經4A分子篩干燥的N，N-二甲基乙酰胺和211.5mL氯仿，攪拌，冰浴降溫至0~5°C，緩 慢滴加73.5g氯乙酰氯，控制溶液溫度小于10°C，碘帕醇雜質A與氯乙酰氯的摩爾比為1: 6.5,滴完后，自然升至室溫，加熱回流反應26小時，減壓蒸餾除去氯仿，向溶液中加入350mL 純水，加熱回流反應20小時，TLC檢測跟蹤（異丙醇：四氫呋喃= 1:3)，反應液降至室溫，過 濾、干燥，得白色固67.3g式ΙΠ化合物5-(氯乙酰)氨基-N，N'_雙-[2-羥基-1-(羥甲基）-乙 基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，收率86.1 %。
[0046] (2)合成雜質B
[0047]按照式（ΙΠ)化合物5_[((氯乙酰)氨基]-N，N'_雙-[2-羥基-1-(羥甲基)_乙基]-2， 4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與純水質量體積比為1g: 3mL，將31.2g5-[(氯乙酰)氨基]-N， Ν'-雙-[2-羥基-1-(羥甲基）-乙基]-2，4，6-三碘-1