一種間三氟甲基苯乙酮及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種三氟甲基苯乙酮及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]間三氣甲基苯乙酮（3-Trifluoromethylacetophenone)，簡稱TFMAP，是合成甲氧 基丙稀酸酯類化合物一Η虧菌酯(Trifloxystrobin)的重要中間體，同時也是應用于醫藥、染 料、液晶材料領域的重要原料。
[0003]間三氟甲基苯乙酮的合成方法較多，主要有以下幾種：
[0004] (1)間三氟甲基苯甲腈與碘甲烷的格氏反應；
[0006] SimonsJ.JAmChemSoc.,1948,70,2837-2843〇
[0007] (2)三氟甲基苯甲酸經酰氯化，再與碘甲烷的鎘試劑反應；
[0009]SimonsJΗ,BondRL,McArthurRE.Thepreparationandpropertiesof certaintrifluoromethylcompounds[J].J.Am.Chem.Soc.,1940,62(12):3477-3480〇 [0010] ⑶三氟甲基苯甲醛與重氮甲烷反應；
[0012] EistertB,Schadeff,MeckeN.Umsetzungenvon〇-undm-trifluormethyl-benzaldehydmitdiazomethaneund-Sihan. [J].Justus·L.Ann.Chem.,1968,717:80-90。
[0013] (4)鹵代芳烴與乙烯基醚化合物的Heck反應(參見CN101161621A和CN1587246A);
[0015] (5)三氟甲苯與乙酰化試劑在正丁基鋰的作用下，用無機鹽作催化劑合成TFMAP (參見CN102690180A);
[0017] (6)三氟甲苯為原料，經過溴化、格氏反應后與乙酸酐反應得到TFMAP，總收率 40% ;第一步收率53%、第二步和第三步的總收率為75.4% ;
[0019]中國醫藥工業雜志ChineseJournalofPharmaceuticals.2000,31(2)，79〇
[0020] (7)以間氯三氟甲苯為原料，經格氏反應后與乙腈反應合成見三氟甲基苯乙酮，總 收率77.4%;其用金屬鉀制備活化鎂，存在很大的安全風險，且成本較高，不適合工業化生 產；
[0022] ZhejiangChemicalIndustryVol.40Νο·4(2009)〇
[0023] (8)以間三氟甲基苯胺為原料，經過成鹽、重氮、偶合、水解等四步反應得到TFMAP (參見US005969188A，浙江化工2013年第44卷第11期5-7頁）；
[0025]其中，中國醫藥工業雜志ChineseJournalofPharmaceuticals2000,31(2) ,79 和ZhejiangChemicalIndustryVol.40Ν〇·4(2009)兩篇文獻是以間氯（溴)三氟甲苯為 原料，用金屬鎂做成相應格氏試劑，再與乙酰化試劑偶聯得到TFMAP。但是，上述兩種反應過 程中，三氟甲苯類底物在與金屬鎂制備格氏試劑時，存在沖料、反應不可控的安全風險，不 適合工業化大生產，其原因可能是金屬鎂與三氟甲基官能團反應并劇烈放熱所致。
【發明內容】
[0026]本發明所要解決的技術問題在于，為了克服現有技術中采用間三氟甲基苯胺為原 料制備間三氟甲基苯乙酮時，需要經過成鹽、重氮、偶合、水解，反應步驟多、收率不高、廢水 量大，而直接用金屬鎂制備格氏試劑時，反應容易沖料、不易控制，不適合工業化生產等缺 陷，而提供了一種間三氟甲基苯乙酮的制備方法，其原料廉價易得、收率較高、成本較低、三 廢少、反應易控制、適合工業放大生產。
[0027]本發明的發明人在研究間三氟甲基苯乙酮的制備方法過程中，發現將金屬鎂經典 格氏反應用于本發明底物時，容易產生沖料，只能適用于小規模的反應，根本無法進行放大 應用于工業化生產，而且，在用金屬鎂粉做格氏試劑時，間氯三氟甲苯作為反應物的情況 下，根本無法得到目標產物。同時，氟代底物用金屬鎂做格氏試劑存在很大的安全風險。若 采用現有非經典格氏化方法進行格氏化(例如，采用異丙基氯化鎂等)時，由于本發明反應 底物中苯環上間位三氟甲基的存在，鈍化了鹵素的格氏化，而使終產物產率極低，反應時間 長，也無法應用于工業化生產。為了找尋一種適用于工業化的間三氟甲基苯乙酮的制備方 法，本發明發明人投入大量精力潛心研究，終于發現反應體系中，將本發明的格氏試劑控制 在一定濃度下，結合本發明的其他反應條件時，可在較短時間內，獲得較高目標產物的產 率，并溫和地制備得到間三氟甲基苯乙酮，符合工業化生產的需要。
[0028]本發明提供了一種間三氟甲基苯乙酮的制備方法，其包括以下步驟：
[0029] (a)格氏化:非質子性溶劑條件下，反應溫度為0~200°C，將化合物A與格氏試劑反 應，得到化合物B;所述的格氏試劑為異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、環己基氯化鎂、環己基 溴化鎂、叔丁基氯化鎂和叔丁基溴化鎂中的一種或多種;所述的格氏試劑、非質子性溶劑與 化合物A的摩爾比為(0.9~2): (2~20): 1;
[0030] (b)乙酰化:非質子性溶劑條件下，反應溫度為-40°c~200°C，將步驟(a)得到化合 物B與乙酰化試劑反應，得到間三氟甲基苯乙酮；
[0032]步驟(a)中，所述的非質子性溶劑可為本領域此類反應常用的非質子性溶劑，優選 醚類溶劑、烷烴類溶劑和芳基烷烴類溶劑中的一種或多種。所述的醚類溶劑優選四氫呋喃、 甲基四氫呋喃、石油醚、乙醚、苯甲醚和甲基丁基醚中的一種或多種。所述的烷烴類溶劑優 選正己烷和/或正庚烷等。所述的芳基烷烴類溶劑優選苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種。
[0033]步驟(a)中，所述的非質子性溶劑的用量對于反應的效果影響顯著，非質子性溶劑 的用量過大會導致格氏試劑在反應體系中的濃度較低，從而降低反應的收率和效率。
[0034]步驟(a)中，所述的反應溫度優選50°C~150°C，更優選70°C。
[0035]步驟(a)中，所述的格氏試劑、非質子性溶劑與化合物A的摩爾比優選(1~1.2) :(3 ~6): 1，更優選 1:5.4:1。
[0036]步驟(a)中，所述的格氏試劑優選采用格氏試劑的四氫呋喃溶液和/或格氏試劑的 甲苯溶液形式參與反應，更優選異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液和/或異丙基氯化鎂的甲苯 溶液形式參與反應。若采用格氏試劑的四氫呋喃溶液和/或格氏試劑的甲苯溶液形式參與 反應，則反應體系中不再額外添加溶劑。所述的格氏試劑的四氫呋喃溶液的摩爾濃度優選 2mol/L~10mol/L。所述的格氏試劑的甲苯溶液摩爾濃度優選2mol/L至10mol/L。
[0037] 步驟(a)中，在反應過程中還可添加添加劑，以加速反應并提高收率。所述的添加 劑優選LiCl、LiBr、LiI、NaBr、NaI、KI和KBr中的一種或多種，更優選無水LiCl。所述的添加 劑的用量一般為化合物A用量的0 ·lmol%~lOOmol%，優選lmol%~lOmol%。
[0038]步驟(a)中，所述的反應優選在惰性氣體保護下進行。所述的惰性氣體可為氮氣 和/或氬氣。
[0039] 步驟(a)中，若在添加劑存在條件下進行，所述的格氏化優選包括以下步驟:在惰 性氣體保護下，將化合物A與添加劑混合后，在室溫下，滴加格氏試劑，然后加熱體系至溶劑 回流，得到化合物B即可。
[0040] 步驟(a)中，所述的反應可通過本領域常規方法(例如GC)進行監測，優選包括如下 步驟:取樣后用水淬滅，檢測體系中三氟甲苯的含量。當檢測到的三氟甲苯越多，反應越完 全，一般以化合物A的面積含量小于5%作為反應終點，通常需要3至10小時。
[0041] 步驟(a)中，所述的反應結束后，反應液一般直接用于下一步乙酰化反應而不進行 后處理。
[0042] 步驟(b)中，所述的非質子性溶劑可為本領域中此類反應常用的非質子性溶劑，其 不參與反應，優選醚類溶劑、烷烴類溶劑