一種2-鹵代-1,3-二羰基衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化合物的制備技術領域，具體涉及一種2-鹵代-1，3-二羰基衍生 物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 2-溴-1,3-二羰基衍生物具有抗癌活性，如下式所示的化合物1-4對1A9細胞系具 有明顯的抑制作用。特別是化合物3對許多細胞系（包括H0S(骨癌細胞系）和1A9 (乳腺癌細 胞系）)都具有很強的抑制作用。
[0003]此外，2-溴-1，3-二羰基衍生物也是重要的中間體，廣泛應用于具有生物活性及重 要用途化合物的合成中。沈興海公開了一種利用2-溴-1，3-二羰基衍生物與丙烯酸或甲基 丙烯酸反應制備化合物5的方法。該化合物經聚合可以合成鈾酰離子印跡聚合物，此印跡聚 合物可用于從成分復雜的、鈾濃度低的海水中吸附提取具有放射性的鈾，其技術路線如下：
Miyosh公開了 2-(1Η-吡唑-1-基)-噻唑衍生物的合成方法，其中化合物6對PGE2的受體EPl具有很好的抑制作用，其合成路線如下：
Yu公開了一種利用2-溴-1，3-二羰基衍生物與苯乙炔衍生物反應制備多取代萘酚衍生 物和呋喃衍生物的方法，多取代萘酚衍生物是合成許多藥物的關鍵中間體，環己酮并呋喃 衍生物可用于合成治療熱帶疾病的化合物（參見Shekarchi,M.;Ellahiyan,F.; Akbarzadeh,T.;Shafiee,A.J.HeterocyclicChem., 2003, 40, 427-433)〇
[0004] 2-碘-1，3_二羰基衍生物是一類重要的有機合成中間體，廣泛應用于天然產物、生 物活性分子、藥物的合成和石墨烯的修飾中。謝建武公開了一種利用水楊醛和2-碘代-1，3_ 二羰基衍生物制備3-羥基-2,3-二氫苯并呋喃衍生物3a的方法。實驗表明，化合物3a對白色 念珠菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌都具有良好的抑制活性。其合成路線如下：
從2-碘-1，3-二羰基衍生物出發可以無金屬綠色合成苯甲酸衍生物以及嘧啶并喹諾酮 衍生物7,其技術路線如下：
生物具有抗菌消毒作用，作為抗微生物藥、防腐消毒藥物而廣泛使用（參見:Arnold，L.D.;Drover,J.C.D.;Vederas,J.C.J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, 4649-4659)； 嘧啶并喹諾酮類氧生物具有多種生物活性，被廣泛應用于抗過敏、抗高血壓、消炎、鎮靜、抗 HIV病毒、抗瘧疾、抗癌和抗血栓等領域(參見:Althuis,T.H.;Moore,P.F.;Hess,H. J.J.Med.Chem. 1979， 22， 44)。
[0005]Muller公開了 2-碘-1，3-二羰基衍生物與富勒烯的反應，實現了富勒烯表面的官 能化，其技術路線如下：
富勒烯是導電和導熱性能優異的一種新型納米材料，通過其表面的修飾可明顯改善其 性會κ(參見:Hirsch，A. ;Brettreich,M.Fullerenes:ChemistryandReactions,ffiley-VCH,ffeinheim,2005)〇
[0006]已公開的2-溴-1，3-二羰基衍生物的合成方法主要有以下幾種： Stavber等人公開了 一種以N-溴代琥?自酰亞胺(NBS)為溴代試劑，制備2-溴-1,3-二羰 基衍生物的方法，該方法存在操作不便、難以放大、無法工業化的不足;Khan公開了一種以 溴化二甲基溴化锍(BDMS)為溴代試劑，制備2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，該方法所用的 溴代試劑較為昂貴(TCI: 5g/934元，25g/3270元）、反應難以放大，而且該方法所用的溴代試 劑的合成中，要使用低沸點的原料和溶劑，故物料損失大；同時要使用強腐蝕性的液溴;整 個反應過程污染大，不適合于規模化生產。
[0007]現有技術還公開了在OXOne存在下，研磨制備2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，該 方法僅適用于3個2-溴-1，3-二羰基衍生物的制備，存在底物適用范圍窄、操作不便的缺陷。 Nama公開了 一種以0X0ne/NH4Br為溴代試齊U，制備2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，該方法 存在1，3-二羰基底物適用范圍窄、過氧化物易爆炸等缺陷。
[0008]已公開的2-碘-1，3-二羰基衍生物的制備方法主要有以下幾種： Beaudry公開了一種以2-碘酰苯甲酸（IBX)為碘代試劑，制備2-碘-1，3-二酮衍生物的 方法，該方法存在底物適用范圍窄、反應條件苛刻（部分底物需要在_78°C反應）等不足。 Khalilzadeh公開了 一種以HI〇4/Al2〇3為碘代試劑，制備2-碘-1,3-二酮衍生物的方法，該方 法存在底物適用范圍窄、選擇性不好、產率低等缺點。
[0009]Lee等人公開了一種以HTIB/I2或HTIB/ICH3為碘代試劑，制備2-碘-1,3-二酮衍生 物的方法，該方法存在底物適用范圍窄、污染大等缺點。Goswami公開了一種以0xone/l2為 碘代試劑，通過研磨制備2-碘-1，3-二酮衍生物的方法，該方法存在底物適用范圍窄、過氧 化物容易爆炸、不易規模化等缺點。
[0010] Krasnokutskaya公開了 一種以IC1為碘代試劑，通過研磨制備2-碘-1,3-二酮的方 法，該方法存在底物適用范圍窄、所用試劑價格貴、試劑不穩定易分解產生腐蝕性氣體、難 以實現規模化生產等缺陷。
[0011] 已公開的1，3_二羰基衍生物的一鹵代技術存在底物適用范圍窄、鹵代試劑昂貴、 反應條件苛刻、選擇性不好、產率低、生產成本高、污染大、操作不便、反應規模難以放大等 不足。因此，尋找一種符合綠色化學要求、反應條件溫和、普適性好、適合于規模化生產的方 法很重要。
【發明內容】
[0012] 本發明的目的是提供一種制備2-鹵代-1，3_二羰基衍生物的方法，其具有原料來 源簡單、高收率、反應條件溫和、普適性好的優點。
[0013]為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是:一種1，3_二羰基衍生物的一鹵 代方法，包括以下步驟:將1，3_二羰基衍生物、鹵化鈉、醋酸錳和銅催化劑加入溶劑中，于20 ~80°C下反應，獲得2-鹵代-1，3-二羰基衍生物； 所述1，3-二羰基衍生物如下列化學結構通式所示：
其中R1選自：烷基、芳基、雜芳基或烷氧基中的一種;R2選自：烷基、芳基、雜芳基或烷氧 基中的一種； 所述鹵化鈉為溴化鈉或者碘化鈉； 所述銅催化劑的化學式為CuXn，其中X選自：Cl，Br，I或者三氟甲磺酸基中的一種;η為1 或者2; 所述溶劑選自：甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、乙酸、丙酸中的一種。
[0014]所述2-鹵代-1，3-二羰基衍生物如下列化學結構通式所示：
[0015]上述技術方案中，所述1，3_二羰基衍生物選自苯甲酰乙酸乙酯、（4-甲基苯甲酰） 乙酸乙酯、（4-甲氧基苯甲酰）乙酸乙酯、（2-甲基苯甲酰）乙酸乙酯、（2-甲氧基苯甲酰）乙酸 乙酯、萘甲酰乙酸乙酯、（4-氯苯甲酰）乙酸乙酯、（4-溴苯甲酰）乙酸乙酯、（4-硝基苯甲酰） 乙酸乙酯、（3-溴苯甲酰）乙酸乙酯、1，3_二苯基-1，3-丙二酮、1-(2-呋喃基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(2-噻吩基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(2-吡咯基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(4-甲 基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1，3_丙二酮、1，3_二(2-甲氧基苯基)_1，3_丙二酮、1-苯基-1，3_戊二酮、3，5_庚二 酮、丙二酸二乙酯、1-(4-氯苯基)-3_苯基-1,3-丙二酮、1-(4-溴苯基)-3_苯基-1,3-丙二酮 中的一種。
[0016] 上述技術方案中，利用薄層色譜(TLC)跟蹤反應直至完全結束。
[0017]上述技術方案中，按摩爾比，1，3_二羰基衍生物：鹵化鈉:醋酸錳:銅催化劑為1: (1 ~3):(1~5) :(0.05~0.2);優選為1:2:3:0.1。
[0018]優選的技術方案中，反應結束后對產物進行柱層析分離提純處理;柱層析分離提 純處理時以石油醚/乙酸乙酯為洗脫劑，優選石油醚與乙酸乙酯的體積比為20:1。 優選的，本發明的反應溫度為40~60°C。反應溫和，產物收率高，避免能源浪費。
[0019]上述技術方案的反應過程可表示為：
由于上述技術方案的運用，本發明與現有技術相比具有下列優點： 1.本發明首次使用1，3_二羰基衍生物、鹵化鈉為起始物，僅在醋酸錳以及銅催化劑存 在下，空氣中，高效制備2-鹵代-1，3-二羰基衍生物;原料易得、種類多，制備得到的產物可 以直接使用，亦可以作為中間體用于其他進一步的反應。
[0020] 2.本發明使用原料簡單，無需現有技術要求的多種配合試劑，試劑用量少，選擇 性好，成本低，而且避免了現有有毒化合物的應用，減少污染環境;僅需少量催化劑即可高 效獲得產物，不僅簡化了產品的提純過程，減少廢棄物的產生，而且醋酸錳以及銅催化劑可 循環利用，避免了原料浪費，對于工業應用具有積極的現實意義。
[0021] 3.本發明公開的制備方法反應條件簡單，無需現有技術的復雜氣氛環境，空氣中 反應即可高效得到產物，后處理十分簡單，柱層析即可，避免了現有反應過程存在的危險因 素，有利于化學合成安全生產、保障生命財產安全。
[0022] 4.本發明公開的方法中，反應在空氣中進行，反應條件溫和，污染小、反應時間短， 特別適用于多種1，3-二羰基衍生物，目標產物的收率高，反應操作和后處理過程簡單，適于 工業化生產。
【具體實施方式】
[0023]下面結合實施例對本發明作進一步描述： 實施例一 :2_溴苯甲酰乙酸乙酯的合成 以苯甲酰乙酸乙酯、溴化鈉作為原料，其反應步驟如下： (0在反應瓶中加入苯甲酰乙酸乙酯(0.192g，lmmol)、溴化鈉(