制備啶南平化合物的方法
【專利說明】制備啶南平化合物的方法
[0001 ] 本發明涉及一種制備式I啶南平(pyripyropene)化合物的方法：
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[0003] 式I的啶南平化合物（也稱為1,11-二-0-環丙烷羰基_1，7,11-三脫乙酰基啶南平 A)是一種具有前景的殺蟲活性的新型農藥化合物(參見例如EP 1889540、EP 2119361和EP 2223599)。
[0004] 如EP 1889540所述，式I啶南平化合物的合成包括水解式II的1，7，11-三-0-乙酰 基化合物，從而獲得式III的1，7,11-三脫乙酰基化合物，隨后使式III化合物與環丙烷甲酸 反應，從而提供式IVa的1，7，11-三-0-環丙基羰基化合物（=式IV的化合物，其中R a = H，Rb = F = Rd =環丙基羰基），隨后使其部分水解，從而提供式〗化合物以及其他副產物。
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[0007] EP 2186815公開了一種制備式I化合物的方法，其包括用堿水解式II化合物7位上 的乙酰基結構部分，保護在7位上由此形成的羥基，然后水解1和11位上的乙酰基，用環丙烷 甲酰氯酰化1位和11位，然后移除保護基團。由于許多反應步驟，所述方法冗長且7位上的脫 乙酰基化必須小心地進行以獲得所需的選擇性。
[0008] EP 2426124公開了一種制備式I化合物的方法，其包括在1位和11位上直接酰化式 III化合物。盡管式III化合物中的4個羥基顯示出顯著不同的反應性，然而就式I化合物而 言，酰化的選擇性不是很高，且可能發生不完全酰化、在錯誤的0H基團上發生酰化和副反應 如消去水。此外，式III的起始化合物也可包含可在酰化反應中反應的雜質。因此，所得粗產 物包含顯著量的副產物，必須從其中分離式I化合物。因此，必須通過色譜法或結晶純化所 得的酰化產物，從而導致產物的顯著損失且獲得的產率低，即低于45%。此外，獲得的純度 僅僅是中等的，需要進一步結晶，從而導致有價值產物的進一步損失。
[0009] 因此，本發明的目的是提供一種制備式I化合物的方法，其以良好的產率以及高純 度提供式I化合物。此外，所述方法應允許縮短反應時間且應能以工業規模實施。
[0010] 令人驚訝地發現，這些和其他目的由下文所述的方法實現。特別地，發現獲自式 III化合物與環丙烷甲酰氯的酰化反應的粗產物結晶的母液包含顯著量的啶南平化合物， 其可皂化成式III化合物。因此，所述母液中所含的啶南平化合物級分可通過將該啶南平化 合物級分再循環至式II化合物的皂化中且將由此獲得的混合物用于隨后的與環丙烷甲酰 氯的反應中而用作制備式I化合物的除式II化合物之外的另一起始物質。令人驚訝地，所述 母液中所含的啶南平化合物級分的再循環不會對所得式I啶南平化合物的純度和產率不 利。相反，再循環允許在式III化合物的酰化反應中獲得更高的濃度和更短的反應時間。此 外，由于從酰化反應中回收副產物，再循環降低了產率損失。
[0011] 因此，本發明涉及一種制備式I啶南平化合物的方法，所述方法包括如下步驟：
[0012 ] i)使式II的啶南平化合物(啶南平A)堿水解，從而獲得式III的啶南平化合物；
[0013] ii)使在步驟i)中獲得的式III啶南平化合物與環丙烷甲酰氯反應，從而獲得含式 I啶南平化合物的粗產物；
[0014] iii)使步驟ii)的粗產物結晶，從而獲得結晶的式I啶南平化合物和母液;和
[0015] iv)將所述母液或其含啶南平化合物的級分再循環至步驟i)的堿水解中。
[0016]本發明的方法由式II的1，7，11-三-0-乙酰基化合物，即啶南平A起始，其是天然物 質且可類似于WO 94/09147、EP 1889540、W0 2004/060065、EP 2186815以及其中引用的現 有技術所述的方法制備。
[0017] 在步驟i)中，將式II的1，7，11-三-0-乙酰基化合物皂化/水解，從而獲得式III的 1，7,11-三脫乙酰基化合物。根據本發明，將先前操作的母液或其含啶南平化合物的級分再 循環至所述步驟i)的皂化反應中，從而通過皂化/水解所述母液中所含的啶南平化合物而 獲得進一步量的式III的1，7，11 -三脫乙酰基化合物。
[0018] 將母液或其含啶南平化合物的級分再循環至步驟i)的皂化中可通過將所述母液 或其含啶南平化合物的級分與新鮮的式II化合物合并且使由此獲得的混合物經歷皂化條 件而實現。母液或其含啶南平化合物的級分的再循環優選通過首先使母液中所含的啶南平 化合物進行皂化/水解反應以獲得存在于所述母液中所含的啶南平化合物中的酯基的部分 水解，向由此獲得的混合物中添加新鮮的式II化合物并繼續皂化/水解以獲得式III化合物 而實現。當然，也可首先對新鮮的式II化合物進行皂化/水解反應以獲得存在于其中的酯基 的部分水解，向由此獲得的混合物中添加母液中所含的啶南平化合物并繼續皂化/水解以 獲得式III化合物。
[0019] 特別地，新鮮的式II啶南平化合物與再循環至步驟i)的堿水解中的母液或含啶南 平化合物的級分的相對量以使得所述母液或其級分中所含的再循環啶南平化合物與新鮮 的式II啶南平的摩爾比為1:5-5:1，特別為1:3-3:1的方式選擇。
[0020] 所述母液中所含的啶南平化合物通常包含至少一種式IV的化合物，其中基團Ra、 Rb、R，Rd中至少1個，特別是1、2或3個為環丙基羰基，而其他臥0、1^和1?(1為氫。特別地，所 述母液中所含的啶南平化合物包含兩種或更多種選自如下的式IV化合物：
[0021 ] a)式IVa的1，7，11 -三-0-環丙基羰基化合物，即其中Ra = Η且其中Rb = Rc = Rd =環 丙基羰基的式IV化合物；
[0022] b)式I Vb的1 -、7-和11 -單-0-環丙基羰基化合物，即其中Ra = Η且其中Rb、R。和Rd中 一個為環丙基羰基，而其余兩個Rb、RlPRd為氫的式IV化合物；
[0023] c)式IVc的1，7-、1，11-和7，11-二-0_環丙基羰基化合物，即其中1^ = !1且其中妒、1^ 和￥中兩個為環丙基羰基，而其他Rb、P和￥為氫的式IV化合物。
[0024]所述母液中所含的啶南平化合物通常至少包含式II的化合物和至少一種其他式 IV化合物，其中基團R^R13、!^和Rd中至少1個，特別是1、2或3個為環丙基羰基，而其他R a、Rb、 Re和Rd為氫。所述母液中所含的啶南平化合物通常至少包含式II的化合物和至少一種選自 化合物IVa、IVb和IVc的其他式IV化合物。
[0025]式II的1，7，11 -三-0-乙酰基化合物和所述母液中所含的啶南平化合物級分的皂 化或水解可例如如EP 1889540所述的標準方法實現。
[0026]步驟i)中的皂化通常通過使式II化合物或再循環母液中所含的啶南平化合物級 分或其混合物與選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬&-〇4醇鹽和堿土金屬Ci-C4醇鹽反應而實現。優選的堿為堿金屬氫氧化物和堿金屬甲醇鹽，特別是氫氧化鈉和甲醇 鈉。堿的量通常為0.2-2當量，特別是0.2-1.5當量(基于存在于式II化合物和再循環至步驟 i)的啶南平化合物中的酯基的總量）。優選地，堿的量以使得所得反應混合物在20_50°C下， 例如在20°C下的pH值不超過pH 13,特別為pH 10至pH 13的方式選擇。
[0027]皂化反應可在水中、在有機溶劑中或者在有機溶劑與水的混合物中進