決奈達隆及其鹽的制備方法
【專利說明】
[0001]相關申請的交叉引用
[0002] 根據35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2013年8月27日遞交的美國臨時專利申請 61/870,632和于2013年11月12日遞交的美國臨時專利申請61/903,285的優先權，其全部內 容通過引用并入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及決奈達隆的制備方法。
【背景技術】
[0004] 心房顫動(AF)是最常見的心律不齊，其發病率隨年齡增加。估計在所有80歲以上 的人中有8%經歷過這種類型的異常心律，并且在因心臟節律紊亂而入院的人中AF占了三 分之一。認為僅在美國就有超過220萬人患有AF，Fuster等，Circulation 2006114(7): e257-354。盡管心房顫動通常是無癥狀的，但其可造成心悸或胸疼。長期的心房顫動通常導 致發展出充血性心力衰竭和/或中風。隨著心臟試圖代償降低的心效率發展出心力衰竭，同 時當血栓在心房中形成、經過血流中并停留在大腦中時會發生中風。也可以這種方式發展 出肺動脈栓塞。
[0005] 美國專利5，223，510公開了苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲嗪的烷基氨基烷基衍生 物、其制備方法以及包含它們的組合物。W0 2013/014480公開了決奈達隆的制備方法，包括 如下所示將式(Π )的化合物還原為式(I)的化合物：
[0006]
[0007] W0 2012/127174公開了涉及Fries重排的方法，其例如將式(8)的化合物轉化為式 (9)的化合物，隨后使式(9)的化合物與二丁基氨基丙基氯偶聯以獲得式(I)的化合物。
[0008]
[0009]歐洲專利申請EP26 1 77 1 8A1公開了決奈達隆的制備方法，包括使中間體 與二丁基氨基丙醇反應，其中L為離去基團。
[0010]盡管存在上述公開，仍需要替代的或改進的決奈達隆的制備方法。
【發明內容】
[0011] 本發明提供了一種制備式I的決奈達隆或其可藥用鹽的方法，
[0012]
[0013] 該方法包括以下步驟：
[0014] a.如下所示，在路易斯酸以及合適的溶劑的存在下使式（1)的化合物與式(2)的化 合物反應以形成式(3)的化合物：
[0015] ?
[0016] b.如下所示，在合適的催化劑以及合適的溶劑的存在下，使式(3)的化合物與N-芐 基甲磺酰胺(MeS02NHBn)反應以形成式(4)的化合物：
[0017]
[0018] c.如下所示，在合適的堿和合適的溶劑的存在下使式(4)的化合物與二丁基氨基 丙醇反應以形成式(5)的化合物：
[0019]
[0020] d.如下所示，使式(5)的化合物與合適的脫保護劑反應以形成式（I)的化合物：
[0021]
[0022]本發明還提供了一種制備決奈達隆酸加成鹽的方法，
[0023]
[0024] 其包括以下步驟：
[0025] a.如下所示，在路易斯酸和合適的溶劑的存在下使式（1)的化合物與式(2)的化合 物反應以形成式(3)的化合物：
[0026]
[0027] b.如下所示，在合適的催化劑和合適的溶劑的存在下使式(3)的化合物與N-芐基 甲磺酰胺(CH3S0 2NHBn)反應以形成式⑷的化合物：
[0028] ·)
[0029] c.如下所示，在合適的堿和合適的溶劑的存在下使式(4)的化合物與二丁基氨基 丙醇反應以形成式(5)的化合物：
[0030]
[0031] d.如下所示，使式(5)的化合物與合適的脫保護劑反應以形成式(I)的化合物： [0032]
[0033] e.如下所示，使式(I)的化合物與合適的酸(HA)和合適的溶劑反應以獲得式(I)化 合物的酸加成鹽：
[0034]
[0035] 本發明還提供了一種制備式(I)的決奈達隆或其可藥用鹽的方法，
[0036]
[0037] 該方法包括以下步驟：
[0038] a.如下所示，在路易斯酸和合適的溶劑的存在下使式（1)的化合物與式(2)的化合 物反應以形成式(3)的化合物：
[0039]
[0040] b.如下所示，使式(3)的化合物與Boc保護的甲磺酰胺和合適的催化劑以及合適的 溶劑反應以形成Boc保護的式(6)的化合物：
[0041]
[0042] c.如下所示，使式(6)的化合物與二丁基氨基丙醇、合適的堿和合適的溶劑反應以 形成式(7)的化合物：
[0043]
[0045]
[0046] e.任選地，如下所示，使式(7)的化合物與足夠量的合適的酸反應以形成式（I)化 合物的酸加成鹽：
[0047]
[0048] 本發明的一個優點是其避免了在美國專利5，223，510中所公開的方法中觀察到的 某些致突變的雜質。本領域技術人員知曉，依據本發明，可使用其它保護基團代替本文所公 開的保護基團（芐基或Boc)。
[0049] 本發明的目的還在于提供用于制備式（I)的化合物或其鹽的中間體化合物。因此， 在一個實施方案中，本發明提供了式(4)的化合物
[0050] 〇
[0051] 在另一個實施方案中，本發明提供了式(5)的化合物或其鹽
[0052] '〇 [0053]在另一個實施方案中，本發明提供了式(6)的化合物
[0054]
[0055] 亦另一個走施方鑾由.太發明搵他了忒門）的仆合物或其鹽
[0056]
[0057] 發明詳述
[0058]定義和通用參數
[0059] 如本說明書中所用，除非所處的上下文表示其它意思，否則以下詞語和短語旨在 具有下述意義。
[0060] 應注意，除非上下文清楚地表明其它意思，否則本文以及權利要求中所用的單數 形式(一種、一個、所述)包括復數形式。因而，例如在組合物中引用"一個可藥用載體"包括 兩個或多個可藥用載體，等等。
[0061] 在美國專利5,223,510中公開了 "決奈達隆"。決奈達隆是指化學化合物N-(2-丁 基-3-(4-( 3-(二丁基氨基)丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基）甲磺酰胺。決奈達隆的堿形 式具有以下化學式：
[0062]
[0063] 本文所用的術語"脫保護劑"是指用于除去保護基團的試劑或試劑體系(一種或多 種試劑，以及溶劑）。脫保護劑為酸、堿或還原劑。例如，通常通過還原（氫解）來完成芐基 (Bn)基團的除去，而通常通過使用酸(如HC1、TFA等）、任選溫和加熱來除去氨基甲酸酯（如 Boc基團）。
[0064] 本文所用的術語"合適的溶劑"是指用于有效實現主題反應的溶劑。本領域技術人 員知曉在本領域中被認為有效用于具體反應目的的多種溶劑。也通過本文公開的用于具體 反應的溶劑舉例說明了合適的溶劑。
[0065] 本文所用的術語"合適的堿"是指用于有效實現主題反應的堿。本領域技術人員知 曉在本領域中被認為有效用于具體反應目的的多種堿(有機堿和無機堿）。也通過本文公開 的用于具體反應的堿舉例說明了合適的堿。
[0066] 本文所用的術語"合適的催化劑"是指用于有效實現主題反應的催化劑。本領域技 術人員知曉在本領域中被認為有效用于具體反應目的的多種催化劑。可在鈀/碳催化劑的 存在下進行氫化反應。也通過本文公開的用于具體反應的催化劑舉例說明了合適的催化 劑。本文所用的術語合適的催化劑包括對于實現或加速催化劑的作用來說可能是必要的合 適的配體。本領域普通技術人員知曉某些催化反應(如鈀催化的偶聯反應)可能需要配體， 如三苯基瞵。在以下的實驗部分中提供了用于本文公開的催化反應的配體實例。
[0067] 本文所用的術語"合適的酸"是指用于有效實現主題反應的酸。本領域技術人員知 曉在本領域中被認為有效用于具體反應目的的多種酸(有機酸和無機酸）。也通過本文公開 的用于具體反應的酸舉例說明了合適的酸。
[0068] 已公開了式（1)的化合書〗勺制備方法（參見Polish Journal of Applied Chemistry 2002,46,21-29)。也可根據本領域技術人員已知的其它方法制備 式(1)的化合物。
[0069] 式(2)的化合I可商購的。
[0070]通過使式（1)的化合物與4-氟苯甲酰基鹵化物（2)在Fr i ede 1-Craf ts酰化操作中 反應制備式(3)的化合$需要路易斯酸(如三氯化鋁(A1C13))來 促進在極性非質子溶劑(如二氯甲烷）中的反應。該反應也可通過催化劑(如氧化鋅)或在微 波條件下無溶劑進行(M.H. Sarvari，H. Sharghi，參見Zinc Mediated Friedel-Crafts Acylation in Solvent-Free Conditions under Microwave Irradiation, J.Org.Chem. 2004,69,6953-6956)。無需過度實驗，本領域技術人員就能夠制備化合物(3)。
[0071]通過在銅催化劑的存在下（如具有胺配體或雙胺配體的Cul)使式(3)的化合物與 -F N-芐基甲磺酰胺反應而制備式(4)的化合夠 例如，在堿性條 0 件下(如在溶劑(如乙腈）中在碳酸鉀或碳酸銫的存在下），約5mol%的Cul足以實現反應。也 可使用本領域技術人員已知的鈀偶聯方法完成該反應。可使用其它堿、溶劑和配體。然而， 對于Cul催化的偶聯，優選使用乙腈和碳酸鉀以獲得更好的產率的偶聯產物(4)，參見Wang 等，Tetrahedron Lett 2012,53,7-10。對于本文所公開的式（I)化合物的制備，式(4)的化 合物是一種新的且有效的中間體。因而，本發明的另一方面是提供了式(4)的化合物。
[0072] 通過使用合適的堿和溶劑使式(4)的化合物與二丁基氨基丙醇反應來制備式(5) 的化合救 二丁基氨基丙醇可商購，或者可通 〇. 過本領域技術人員已知的方法制備。用于制備化合物(5)的合適的堿和溶劑的實例為叔丁 醇鈉和1 -甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
[0073] 例如在鈀/碳以及氫氣的存在下、或在其它合適的氫源以及金屬催化劑的存在下， 通過氫解作用由式(5)的化合物制備式(I)的化合救 本領域技術人員已知其它去除芐基保護基團的方法。例如，還通常使用酸性添加劑并在質 子溶劑中進行氫化反應去除芐基保護基