制備非布索坦的新穎方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及通過新穎的和高產率的甲酰基向氰基的轉化制備2-(3-氰基-4-異丁 氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(非布索坦)的新穎方法。
【背景技術】
[0002] 非布索坦（式I)是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，其被日本公司帝人制藥有限公司 (Teijin Pharma Ltd)發現并且其被指明用于高尿酸血和慢性痛風的治療。它的化學名稱 是2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸。它以歐洲品牌名稱Adenuric、 日本品牌名稱Feburic和美國及加拿大品牌名稱Uloric進行銷售。
[0003]
[0004] 在EP0513379B1中，非布索坦由4-羥基-3-硝基苯甲醛根據下面的方案制備。
[0005]
[0006] 這個具體方法具有較多的缺點。它不僅非常長，從起始材料到最終產物包括了七 步，而且最重要地，它采取氰化物的使用，氰化物是極其有毒的試劑。氰化物鹽有可能產生 氫氰化物，其在工業規模過程中存在大量的風險。
[0007] 在日本專利JP06345724A(JP2706037B)中，非布索坦的乙酯中間體由對氰基硝基 苯經三步制備。根據現有技術，非布索坦可隨后通過堿解制備。
[0008]
[0009]極其有毒的氰化鉀的使用使得這個方法不適合于制造目的。
[00inl
[0011]在日本專利JP3202607B中，非布索坦乙酯根據上面方案經由兩個相似的路線進行 制備。路線A使用快速柱色譜純化羥胺反應產物，然而路線B具有低產率和用于重結晶的氯 化溶劑的使用。此外，在兩種情況下，反應溶劑是甲酸，其會對人造成嚴重的皮膚灼傷和眼 損傷。甲酸對基于金屬的結構材料(M0C)，如不銹鋼和鎳合金也具有腐蝕性，將選擇基本上 限制于玻璃反應器或容器。使用這個溶劑的缺點也涉及每一批所需要的大量甲酸，其阻礙 了廢物處理。
[0012] 在CN101723915B中，焦點是對輕胺反應的改善。二甲基甲酰胺(DMF)和其它溶劑代 替了甲酸。但是，根據廣泛使用的有機化學教科書，如March的高等有機化學，第1287頁，第 六版，M. B. Smith和J.March，ISBN0-471-72091-7，反應的機理包含在羥胺作用后肟的形成， 其在合適的試劑，例如甲酸或乙酸酐的幫助下進一步脫水以形成腈。在這樣的試劑不存在 時，可以預期的是將導致反應至少不會完成，從而導致低產率和不期望的雜質水平，也就是 中間體肟。這些由方法的反應產生的并且呈現期望產物的相似結構的雜質通常難以使用常 規工業技術除去，例如結晶。
[0013] 在W02010142653A1中，中間體非布索坦乙酯由4-氰基苯酚通過五步法制備。非布 索坦可以如在先示例通過堿解由它的對應乙酯制備。
[0014]
[0015]方法在最后步驟采用鈀催化劑的應用，此外，反應在高溫（145°C)下進行48小時 (提高能量消耗的條件)并且通常難以轉化為工業規模。
[0016] 因此，仍需適合以更高的產率、顯示了符合國家或國際權威標準的化學純度，具有 工業可行性的、方便的并且安全的方法生產非布索坦化合物的方法。
【發明內容】
[0017] 發明提供了在氨和氧及金屬催化劑或氨與碘存在下式II化合物的甲酰基向式III 化合物的氰基的轉化的方法，其中辦是氫原子、烷基、烯基或炔基基團以及R2是烷基、烯基或 炔基基團。
[0018]
[0019] 這個友明的為一個目稱是提供制爸非布索坦的新顆萬法，具Μ示了提高的產率、 安全的試劑和工業上可應用的技術。
[0020] 發明的進一步目標是生產非布索坦的方法，其包括如下步驟：
[0021] a)式Ila的化合物的烷基化，其中Ri是氫原子并且R2是烷基、烯基或炔基基團，優選 地是乙基基團，以形成式lib的化合物，其中Ri是異丁基并且R 2是烷基、烯基、或炔基基團，優 選地是乙基基團；
[0022]
[0023] b)在i)氨、氧和金屬催化劑，或ii)氨和碘的存在下，式lib化合物的甲酰基向氰基 的轉化，以生產式mb的化合物；
[0024]
[0025] C)式mb的化合物的酯基的水解，以生產非布索坦或其鹽；
[0026]
[0027] 我們已經發現當步驟a)和b)顛倒時上述路線也會進行。因此，本發明的另一個目 標是提供生產非布索坦的替代路線，其包括：
[0028] a)在i)氨、氧和金屬催化劑，或ii)氨和碘的存在下，式Ila的化合物的甲酰基向氰 基的轉化，其中Ri是氫原子并且R 2是烷基、烯基或炔基基團，優選地是乙基基團，以生產式 Ilia的化合物，其中心是氫原子并且R2是烷基、烯基或炔基基團，優選地是乙基基團；
[0029]
[0030] b)式Ilia的化合物，其中心是氫原子并且R2是烷基、烯基或炔基基團，優選地是乙 基基團，向式Illb的化合物的烷基化，其中是異丁基并且R 2是烷基、烯基或炔基基團，優選 地是乙基基團；
[0031]
[0032] c)式Illb的化合物的酯基的水解以生產非布索坦或其鹽。
[0033]
[0034] 根據本發明的優選的實施方式，在上述方法的任何一個中，式II的化合物中甲酰 基向氰基的轉化在i)氨、氧和金屬催化劑或i i)氨和碘的存在下進行。
[0035] 本發明的另一個目標是制備非布索坦的方法，包括在i)氨、氧和金屬催化劑或ii) 氨和碘的存在下，通式II的化合物的甲酰基向式III的化合物的氰基的轉化，和隨后通式 III的化合物向非布索坦的轉化。其中R2不是氫時通過除去烷基、烯基或炔基基團并且其中 R:不是異丁基時，將R:轉變為異丁基，通式III的化合物向非布索坦的轉化是容易實現的。
【具體實施方式】
[0036] 在本發明中，證明了在氨與氧和金屬催化劑或氨與碘的存在下式II的化合物的甲 酰基向式III的化合物的氰基的轉化的新穎途徑，其中心是氫原子、烷基、烯基或炔基基團 并且R 2是烷基、烯基或炔基基團，優選地是乙基基團。
[0037]
[0038] 本發明也包含通過這個包括于下面方案中的方法中的新穎轉化制備非布索坦或 其鹽。由于它高反應產率的特征、致使化合物具有適用于藥學用途的化學純度、使用更安全 試劑以及具有適用于工業化的特點的事實，所述方法比現有技術方法更為優越。
[0039]
[0040] 發明的特別目的是提供制備非布索坦的方法，其包括下述步驟：
[0041] a)式Ila的化合物，其中Ri是氫原子并且R2是烷基、烯基或炔基基團，優選地是乙基 基團，向式lib的化合物的烷基化，其中Ri是異丁基基團并且R 2是烷基、烯基或炔基基團，優 選地是乙基基團；
[0042]
[0043] b)在i)氨、氧或金屬催化劑或ii)氨和碘的存在下，式lib的化合物的甲酰基向氰 基的轉化，以生成式mb的化合物；
[0044]
[0045] c)式mb的化合物的酯基的水解以生成非布索坦或其鹽。
[0046]
[0047] 用于制備非布索坦的適合的酯基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁 基，優選地是乙基酯基團。
[0048] 在步驟a中，在堿存在下使用異丁基鹵化物，優選地異丁基溴進行醚化反應。所述 堿可以為無機堿。優選的無機堿為金屬氫氧化物和碳酸鹽。更優選的無機堿為碳酸鉀、碳酸 鈉和碳酸鋰。所述堿也可為有機堿。優選的有機堿為胺類。更優選的有機堿為三甲胺、三乙 胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶。反應在25-100°C范圍之間的溫度下進 行。優選的溫度為50_80°C。適合反應的溶劑為極性非質子溶劑。優選的極性非質子溶劑為 二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、丙酮、叔丁基 甲基醚。
[0049] 在步驟b中，使用氨、氧源和金屬催化劑進行甲酰基向氰基的轉化。作為金屬催化 劑，多種金屬化合物可被使用。金屬的非限制性實例為銅、鐵、鋅、錫、釕、鈀、銠、銥、