一種阿米卡星的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及阿米卡星的合成方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜較廣，對多種細菌具有較強的抗 菌力；其硫酸鹽已成為世界上臨床常用的一線抗感染藥，并在不斷開發新的劑型和用途。
[0003] 硫酸阿米卡星適用于銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克 雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬（甲氧西林 敏感株）所致嚴重感染，如菌血癥或敗血癥、細菌性心內膜炎、下呼吸道感染、骨關節感染、 膽道感染、腹腔感染、復雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等。由于其對多數氨基糖苷類鈍化 酶穩定，故尤其適用于治療革蘭陰性桿菌對卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株所致 的嚴重感染。
[0004] 阿米卡星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。目前最常用的合成路線是硅烷基保 護路線，如文獻"丁胺卡那霉素的新合成方法"（作者：蔣忠良、王宇；精細與專用化學品， 2004, 12 (10)，26-28)記載的主要工藝為：（1)以卡那霉素A(KMA)為原料經硅烷化對卡那 霉素的11個氨基和羥基進行保護得到甲基硅烷基卡那霉素；（2)以Y-N-鄰苯二甲酰亞胺 基-α-羥基丁酸（PHBA)和N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（Ν0Ρ)為原料在二環已基碳化二亞 胺（DCC)存在下制得活性酯化合物；（3)以甲基硅烷基卡那霉素與活性酯進行酰化（酯交 換反應），再經酸解、肼解反應得到阿米卡星。如下路線所示：
[0005] 1、硅烷化保護反應：
[0006]
[0007] 2、制備活丨王? :
[0008]
[0009] 3、酰化反應：
[0010] u
[0011] 4、酸解反應：
[0012]
[0013] 5、肼解反應：
[0014]
[0015] 上述路線中的酰化反應采用硅烷基保護反應物與獨立制備的活性酯進行的酯交 換反應。由于采用活性酯交換反應，為提高反應收率需用較大過量的反應物活性酯，且存在 一個獨立的制備活性酯的單元反應，并使用了原料N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（Ν0Ρ)，增加了 反應溶劑的使用量，工藝中的溶劑易揮發，損失較大，影響環境，增加生產成本。
[0016] 如何尋求一種將硅烷基保護物與Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-α-羥基丁酸（PHBA) 進行直接一步酰化反應，既能保證合成收率，又能減少合成步驟且方便操作，同時不再使用 制備活性酯的原材料N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（NOP)，減少溶劑消耗的酰化反應條件，是一 種十分有益的合成工藝線路。
【發明內容】
[0017] 本發明的目的在于尋求一種理想的直接酰化反應條件，利用卡那霉素A的烷基保 護反應產物與Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-ct-羥基丁酸（PHBA)在一個反應容器內，進行直 接酰化反應得酰化產物，然后經酸解、肼解得到阿米卡星。
[0018] 我們發現，在酰化反應中只加入反應物：卡那霉素的烷基保護反應產物與 Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-Ct-羥基丁酸（PHBA)，反應需進行加熱且反應收率極低，副產物 多；如果在酰化反應中加入縮合劑：二環已基碳化二亞胺（DCC)，反應能在室溫下進行，但 需大量過量加入Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA)和二環已基碳化二亞胺 (DCC)，且收率仍不夠理想，副產物雜質仍較多，給后階段阿米卡星的純化帶來困難；經過大 量的酰化試驗，我們發現在酰化反應物中先加入4-N，N-二甲基吡啶（DMAP)或1-羥基苯并 三氮唑（Η0ΒΤ)作催化劑，并降低反應溫度，同時將縮合劑二環已基碳化二亞胺（DCC)進行 流加，控制速度，提高了酰化反應的選擇性，可實現一步法直接酰化，同時保證了阿米卡星 的合成收率。
[0019] 本發明的技術方案是：一種阿米卡星的合成方法，包括如下步驟：
[0020] (1)通過硅烷化反應對卡那霉素A的羥基和氨基進行保護，得到甲硅烷基卡那霉 素A;
[0021] (2)以甲硅烷基卡那霉素六和Y-鄰苯二甲酰亞氨基-a-羥基丁酸為原料， 4-N，N-二甲基吡啶（DMAP)或1-羥基苯并三氮唑（Η0ΒΤ)作催化劑，以N，N-二環已基碳化 二亞胺為縮合劑，直接酰化反應，得到酰化產物；
[0022] (3)將酰化產物依次經過酸解和肼解反應得到阿米卡星。
[0023] 上述步驟（1)的硅烷化反應，以六甲基二硅胺烷（HMDS)為硅烷化試劑，具體方法 是：以乙腈為反應溶劑，加入卡那霉素A(KMA)和六甲基二硅胺烷（HMDS)，升溫至回流，在 75~80°C回流反應。反應完畢，降溫至40°C以下，靜置，自然分層，分離收集下層，得硅烷基 保護產物。
[0024] 步驟（2)為直接酰化反應，溶劑優選為丙酮，先在硅烷基保護產物中加入丙酮，開 啟攪拌，加入Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA)，加入催化劑4-N，N-二甲基吡 啶（DMAP)或1-羥基苯并三氮唑（Η0ΒΤ)，待物料溶解完后，降溫至-15~-10°C;用丙酮溶 解N，N-二環已基碳化二亞胺（DCC)，將其流加入上述物料中，控制流量4~6ml/分鐘，控制 反應溫度-15~-10°C;流加完畢繼續反應1~1. 5小時。
[0025] 步驟（2)中，催化劑4-N，N-二甲基吡啶（DMAP)或1-羥基苯并三氮唑（Η0ΒΤ)的 用量為所投卡那霉素A重量的2%~3%;所用反應原料鄰苯二甲酰亞氨基-a-羥基 丁酸與所投卡那霉素A的摩爾比為1:1. 05~1:1. 25 ;縮合劑N，N-二環已基碳化二亞胺與 所投卡那霉素A的摩爾比為1:1. 3~1:1. 6。
[0026]步驟（3)的酸解反應過程具體是：酰化反應完畢后將物料轉移至酸解瓶中，開啟 攪拌，加入鹽酸酸解，使料液pH2~3,酸解完畢，靜置。分層后，取下層酸解液通過抽濾，用 去離子水多次洗滌濾餅，洗水并入酸解液中。
[0027] 步驟（3)的肼解反應過程具體是：將酸解液移入蒸餾瓶中，開啟真空，蒸餾溫度控 制在40~68°C除有機溶劑（丙酮）；蒸餾完畢，將蒸餾瓶中的PKS濃縮液移入肼解瓶中，加 入氨水，使料液pH達到8. 0~8. 5 ;加入水合肼，升溫，溫度在85~95°C，肼解。
[0028] 肼解結束，降溫至40~45°C，向肼解瓶中加入鹽酸調pH為3~4,開啟真空過濾， 用去離子水頂洗濾渣，得阿米卡星合成液；其物料可直接用于進一步分離純化，制備純阿米 卡星。
[0029] 本發明的有益效果在于：
[0030] (1)、將Y-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA)直接進行酰化反應，同時 不再使用用于制備活性酯的大量的N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺（Ν0Ρ)，降低了生產成本。
[0031] (2)、不再進行單獨制備酰化用活性酯的單元生產操作，簡化了生產操作步驟，簡 化了生產設備。
[0032] (3)、在酰化反應中使用少量催化劑，同時控制縮合劑的加料速度，提高了酰化反 應的選擇性，保證了合成收率，降低了雜質含量，為后續阿米卡星的精制、純化提供了有利 條件。
【具體實施方式】
[0033] 實驗原材料和設備：
[0034] 卡那霉素A:藥用級效價彡850u/mg
[0035] 乙腈：工業級折光率（2〇°C) 1. 339〇~1. 348〇
[0036] 丙酮：工業級含量彡98. 5%
[0037] 六甲基二硅胺烷（HMDS):工業級含量彡95%
[0038] γ-N-鄰苯二甲酰亞胺基-a-羥基丁酸（PHBA):工業級含量彡92%
[0039] 水合肼：工業級含量彡80%
[0040] 二環已基碳化二亞胺（DCC):工業級含量彡97%
[0041] 4-N，N-二甲基吡啶（DMAP):分析級含量彡99%<