枸櫞酸托法替布的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種枸櫞酸托法替布的合成方法。
【背景技術】
[0002] 托法替布是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當前多數其他RA治 療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，托法替尼以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于 細胞因子網絡的核心部分。托法替布對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5~100倍。托法 替布是開發用于類風濕性關節炎治療的首創藥物，FDA于2012年11月6日批準了JAK抑制劑 用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤反應不佳的中至重度類風濕關節炎患者。托法替尼可單 用，也可與甲氨蝶呤及其他特定的標準治療藥物合用。
【發明內容】
[0003] 針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種枸櫞酸托法替布的合成方法，采 用一鍋法制備成品，產率高，純度高。
[0004]本發明所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，將TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺和乙酸乙酯 混合，再加入DCC和DMAP，升溫攪拌，加入氰乙酸反應;再加一水合枸櫞酸和正丁醇，升溫反 應，精制后得到枸櫞酸托法替布，TFTB-3為N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡 咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺。
[0005] 其中：
[0006] DCC為二環己基碳二亞胺，DMAP為4-二甲氨基吡啶。
[0007]TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺、乙酸乙酯、DCC、DMAP、氰乙酸、一水合枸櫞酸的質量比為1: 0 · 8-0 · 9:11 · 0-12 · 0 :1 · 7-1 · 8 :0 · 009-0 · 011:0 · 40-0 · 42: 2 · 9-3 · 0，優選1:0 · 88:11 · 28 : 1.75:0.01:0.41:2.96〇
[0008] 其中：反應溫度為25-30°C，發明人分別以20-25°C，25-30°C，30-35°C為反應溫度 進行試驗，結果顯示：20-25°C時，反應較慢，時間較長，雜質未明顯減少；25-30°C，雜質較 少。30-35°C時，雜質明顯增多，優選反應溫度為25-30°C。
[0009] DCC與TFTB-3鹽酸鹽的質量比優選為1.75:1，即摩爾比為3:1。大量研究發現，當DCC與TFTB-3鹽酸鹽的摩爾比為2.5倍，原料剩余較多，3.5倍以上，5h反應完全，產品的純度 相同，優選摩爾比為3:1。
[0010] 所用的氰乙酸與TFTB-3鹽酸鹽的質量比優選為0.41:1，即摩爾比為1.7:1。大量研 究發現，當氰乙酸與TFTB-3鹽酸鹽的摩爾比為1.5倍時，原料剩余較多；1.7倍以上，5h反應 完全，產品的純度相同，優選摩爾比為1.7:1。
[0011]反應時間優選為5小時，為考察反應時間對反應的影響，檢測反應完后，繼續延長 反應0.5h和lh，考察雜質的變化情況。結果顯示:反應0.5和lh后，對反應沒有影響，沒有新 雜質產生，說明反應的時間耐受性較強。因此優選反應時間為5h。
[0012]經過優化工藝，最優反應條件為：以乙酸乙酯為反應溶媒，DCC為脫水劑，DMAP為催 化劑，反應溫度25-30°C，反應時間5h，得到產品的收率、純度穩定。
[0013] 作為一種優選方案，本發明所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，包括以下步驟:將 TFTB-3鹽酸鹽、三乙胺和乙酸乙酯，加入反應瓶中攪拌，再加入DCC和DMAP，升溫至25~30 °C，攪拌;每5min加入氰乙酸，控溫25~30°C;加料完畢后繼續反應，反應完畢后加入部分一 水合枸櫞酸、水，攪拌后過濾，將濾餅轉入反應瓶中，加入水、正丁醇，升溫回流，然后熱過 濾，將濾液冰浴降溫，再加入剩余的一水合枸櫞酸，攪拌后過濾，將濾餅干燥得產品。
[0014] 反應方程式如下：
[0015]
[0016]TFTB-3鹽酸鹽的制備方法為：將TFTB-2、乙酸銨和乙醇在Pd(0H)2/C催化劑和H2條 件下反應，得產品，TFTB-2為(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-胺。
[0017] TFTB-2、乙酸銨、乙醇、Pd(0H)2/C的質量比為1:0.9-1.1:5-6:0.18-0.22,優選為 1:1:5.5:0.2〇
[0018] 反應溫度為60-65°C，分別以55°C，60°C，65°C為反應溫度進行試驗，結果顯示：55 °(3時，反應較慢，幾乎不反應;60和65°C時，反應情況較好，因此優選反應溫度為60-65°C。
[0019] Pd(0H)2/C與TFTB-2的質量比優選為0.2,大量實驗說明當質量比為0.15倍時，5h 反應不完全;質量比為0.2倍和0.25倍時，5h反應完全，產品的純度相同。因此，優選氫氧化 鈀碳的用量為0.2倍。
[0020] 反應時間為5小時，為考察反應時間對反應的影響，檢測反應完后，繼續延長反應 0.5h和lh，考察雜質的變化情況。結果顯示:反應0.5和lh后，對反應沒有影響，沒有新雜質 產生，說明反應的時間耐受性較強。因此優選反應時間為5h。
[0021 ]過優化工藝，確定的最優反應條件為：以乙醇為反應溶媒，乙酸銨為穩定劑，氫氧 化鈀碳為催化劑，反應溫度為60-65°C，反應時間為5h，得到產品的收率、純度穩定。
[0022] 作為一種優選方案，TFTB-3鹽酸鹽的制備方法為:將TFTB-2、乙酸銨和乙醇加入反 應瓶中，攪拌，通N2保護，加入Pd(OH) 2/C，停止通N2，通入H2，升溫反應，反應完畢后抽濾，將 濾液在75~80°C減壓蒸餾，蒸至無液體流出后加入二氯甲烷和活性炭回流，降至室溫，抽 濾，將濾液再減壓蒸餾，蒸至無液體流出，加入乙醇攪拌，再滴加鹽酸、乙醇，保溫結晶，抽 濾，將固體干燥，得產品。
[0023] 反應方程式如下：
[0024]
[0025]TFTB-2的制備方法為：將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水加熱反應，制備TFTB-2 ; TFTB-1為N-甲基-N- ((3R，4R) -4-甲基-1 -芐基-3-哌啶基)-7- ((4-甲基苯基)磺酰基)7H-吡 咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺。
[0026]TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水的質量比為1:0.4-0.5:8-12:8-12,優選為1:0.46:10：10〇
[0027] 反應時間為70-85°C，分別以60°C，70°C，85°C為反應溫度進行試驗，結果顯示:60 °(3時，不反應;70°C和85°C時，反應情況相同，因此優選反應溫度為70-85°C。
[0028]經優化工藝，確定的最優反應條件為:在80~85°C以下，以乙醇和水反應溶媒，氫 氧化鈉為縛酸劑，反應3h，得到產品的收率、純度穩定。
[0029]作為一種優選的技術方案，TFTB-2的制備方法為:將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇和水 加熱反應，反應結束后80~90°C減壓蒸餾至無液體流出，加入純化水，繼續攪拌，冷卻至室 溫后加入二氯甲烷萃取將有機相蒸干，加入丙酮回流，降溫至10-20°C，過濾，濾餅干燥得 TFTB-2。
[0030] 反應方程式如下：
[0031]
[0032]精制為：將枸櫞酸托法替布、水、正丁醇，加入反應瓶中，攪拌，升溫回流，趁熱過 濾，濾液冰浴降溫至10_20°C，保溫攪拌后抽濾，濾餅干燥，得到類白色粉末狀枸櫞酸托法替 布2548，收率85%。
[0033]枸櫞酸托法替布、水、正丁醇的質量比為1:18-22:1.5-1.8，優選為1:20:1.6。
[0034]作為一個優選的技術方案，本發明所述的枸櫞酸托法替布的合成方法，包括以下 步驟：
[0035] (1)TFTB_2 的制備
[0036]將TFTB-1、氫氧化鈉、乙醇、水，加入反應瓶中，加熱至70_85°C，保溫反應3小時;反 應結束，80~90°C減壓蒸餾至無液體流出，加入純化水，繼續攪拌，冷卻至室溫，加入二氯甲 烷萃取一次，水層再用二氯甲烷萃取一次，合并有機層，用純化水洗滌有機層一次，有機層 用無水硫酸鈉攪拌干燥2h。過濾，濾液蒸干，加入丙酮，回流30min，降溫至10-20°C，過濾，濾