一種培南類藥物中間體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成技術領域，涉及一種用于制備培南類藥物硫醇支鏈或培南類 藥物的全新中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 碳青霉烯和青霉烯類抗生素合稱為培南類藥物，是20世紀70年代發展起來的新 型結構的內酰胺類抗生素，碳青霉烯類抗生素的化學結構中均具有內酰胺環，與青霉素類 的不同在于噻唑環中C2和C3間為不飽和鍵，1位上硫原子被碳原子取代。培南類藥物抗菌 作用強，對內酰胺酶穩定，特別適用于多種細菌，尤其是需氧菌和厭氧菌混合感染。
[0003] 雖然碳青霉烯類應用于臨床不過十余年，但卻對控制耐藥菌、產酶菌感染和免疫 缺陷者感染發揮了極其重要的作用。目前已上市的品種除多尼培南和泰比培南酯外，其他 如亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、法羅培南等均已在國內上市。培南類藥物的化學合成工 藝中基本都涉及到相應硫醇支鏈的制備，現有技術對培南類藥物硫醇支鏈以及培南類藥物 如美羅培南的合成方法主要有以下幾類：
[0004] 中國專利200610083362. 7提出了一種三步"一鍋煮"的方法制備美羅培南，化學 反應式如下：
[0005]
[0006] 上述方法雖然用了"一鍋煮"的方法制備中間體，減少了中間體的分離次數，但在 制備過程中仍需要使用價格昂貴的貴金屬銠作為催化劑，成本高，不利于工業化大生產。
[0007]SumitomoPharmaceuticalsCo.，Ltd.公司在專利USP4933333 中公開了如下反應 路線：
[0008]
[0009] 上述路線原料易得，目前應用非常廣泛，但由于反應路線較長，且有多種中間體特 別是手性中間體需要分離，成本高，同時操作較為繁雜，對環境污染大，不能滿足工業化大 生產的要求。
[0010]LederleLtd.公司在專利USP4990613中公開了如下反應路線：
[0011]
[0012] 上述路線盡管進行了優化，工藝較短，但原料不易獲得，且同樣存在手性中間體需 要分離，成本高，操作繁雜等缺陷。
[0013] 培南類藥物硫醇支鏈的制備方法在專利W09902513中提到：以氨基保護的反 式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經羧基和羥基保護、關環、開環制得目標產物。反路線如下 所示：
[0014]
[0015] 上述合成路線需經過關環、開環步驟才能得到目標產物，總收率低，生產成本高。
[0016]CN101041632A中公開了以L-脯胺酸衍生物為原料在堿催化下進行羧基保護，然 后用甲基磺酰氯保護羥基，最后經酰胺化、硫代等步驟制得硫醇支鏈，其反應路線如下：
[001?
[0018] 上述方法需經過甲基磺酰氯保護羥基后才能進行硫代等步驟制備硫醇，工藝路線 較長，成本較高。
[0019]SumitomopharmaceuticalsCo.，Ltd報道了兩種硫醇支鏈的合成方法，第一種方 法是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經吡咯環上的氨基保護，2位羧基保護成酯，4位羥 基取代得巰化物，然后2位再經過水解得到羧酸，酰胺化，4位水解共6步反應得到目標化合 物，其反應路線如下：
[0020]
[0021] 第二種方法也是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經吡咯環上的氨基保護，2位 羧基直接與仲胺反應得到酰胺，再通過4位取代，水解得目標產物，其反應路線如下：
[0022] r\r]
?.、*{
[0023] 上述兩種方法盡管也實現了工藝的簡化，即不進行羥基保護，直接將4位羥基取 代成硫化物，但在取代成硫化物的步驟中收率低，不適合工業化大生產。
【發明內容】
[0024] 為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供一種用于制備培南類藥物硫醇支 鏈或培南類藥物的全新中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
[0025] 在本發明的第一方面，提供了一種全新的培南類藥物中間體，是式IV所示化合 物，其化學名為（2S，4R) 2-羧基-4-(3-氟苯基硫基）吡咯烷。
[0026]
[0027] 在本發明的第二方面，提供了上述培南類藥物中間體的制備方法，具體是：以反 式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)和3, 3'-二氟二苯二硫醚（式III)為起始原料，在還原劑 作用下斷開式ΠΙ化合物中的雙硫鍵，經一步反應制得中間體（2S，4R) 2-羧基-4-(3-氟苯 基硫基）吡咯烷（式IV)。如下式所示：
[0028]
[0029] 上述制備方法中，反應溫度為20°C至80°C，優選為40°C至70°C。
[0030] 上述制備方法其中，反應時間為15-30小時，優選為20-25小時。
[0031] 上述制備方法中，所用反應溶劑可以是四氫呋喃、乙酸乙酯、苯等；優選為四氫呋 喃。
[0032] 上述制備方法中，式III所示化合物與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)進 行反應的摩爾比為1.0~2.0 : 1;優選為1.1~1.2 : 1。
[0033] 上述制備方法中，反應所用還原劑可以是三烷基膦，例如三丙基膦、三丁基膦等； 或者是三芳基膦，例如三苯基膦，最優選為三丁基膦。
[0034] 上述制備方法中，反應所用還原劑與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)進行 反應的摩爾比為1.0~2.0 : 1;優選為1.1~1.3 : 1。
[0035] 本發明提供的全新的培南類藥物中間體IV可用于制備培南類藥物硫醇支鏈，或 進一步用于制備培南類藥物。其中，用中間體IV合成培南類藥物硫醇支鏈的方法如下：
[0036]a)式IV所示中間體（2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷與氟化劑反應， 制備式V所示硫醇中間體，同時實現手性轉化：
[0037]
[0038]b)式V所示硫醇中間體經胺基保護、羧基酰胺化得到式VII所示培南類藥物硫醇 支鏈：
[00391
[0040] 其中PNZ表示對硝基芐氧羰基。
[0041] 上述步驟a)反應溫度為0°C至100°C，優選為0°C至70°C;反應時間為10-40小時， 優選為25-35小時；所用反應溶劑可以是乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、甲苯等，優選為1，2-二 氯乙烷；所用氟化劑可以是二乙胺基三氟化硫、雙（2-甲氧基乙基）胺三氟化硫等，優選 為二乙胺基三氟化硫；所用氟化劑與中間體IV的摩爾比為1. 0~4.Ο: 1，優選為1. 5~ 2.5 : 1;反應結束后用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷為提取溶劑提取出中間體V。
[0042] 上述步驟b)是現有的成熟技術，通常的做法是將式V所示硫醇中間體與對硝基芐 氧羰酰氯反應，得到胺基保護的式VI化合物；式VI化合物再與鹽酸二甲胺反應，發生羧基 酰胺化，得到式VII化合物。其中硝基芐氧羰酰氯與中間體V的摩爾比為1. 1~2. 5 : 1， 優選為1.3~1.8 : 1;鹽酸二甲胺與中間體VI的摩爾比為1.0~3.0 : 1，優選為1.5~ 2.0 : 1。
[0043] 本發明與現有技術相比具有以下優勢：
[0044] 1.本發明提供的中間體式IV化合物是一種可用于制備培南類藥物硫醇支鏈或用 于制備培南類藥物的全新化合物，在現有技術中從未制備過。
[0045] 2.本發明提供的全新中間體式IV化合物的制備方法工藝簡單，所得式IV化合物 純度高，在HPLC中面積歸一法純度能達到98. 0%左右。
[0046] 3.本發明提供的全新中間體式IV化合物的制備方法收率較高，成本低，對環境污 染小，適合工業化大生產。
【具體實施方式】
[0047] 以下通過具體實施例來進一步說明本發明，但不以任何方式限制本發明的范圍。
[0048] 實施例1:(2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制備
[0049] 室溫下，往反應瓶中加入1500mL四氫呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羥 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 攪拌均勻，升溫至60°C到65°C回流反應20小時，TLC中控（展開劑為乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，體積比），基本反應完全。減壓脫除溶劑，得淡黃色油狀物，向其中加入750mL乙酸 乙酯和100mL甲醇，攪拌均勻，1(TC左右往所得有機相中加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌萃取，分液。室溫下有機相用40g無水硫酸鈉攪拌干燥2小時。抽濾除去硫酸鈉，再次減 壓脫溶，得到基本無色的中間體IV油狀物209. 7g，摩爾收率86. 9%，HPLC純度98. 2%。
[0050]中間體IV核磁Η譜及碳譜數據如下：?NMR(400MHz，CDC13) :δ= 11.01(S，1H)， 7. 33 (m, 1H) ,7. 16 (t, 1H) ,7. 00 (t, 1H) ,6. 88 (s, 1H), 3. 63 (t, 1H) ,3. 17 (m, 1H), 2. 92 (m, 1H), 2.63(m，lH)，2.25(m，lH)，2.15(m，lH)，2.00(m，lH);13CNMR(75MHz，CDC13):S= 174.8， 163. 0,138. 0,130. 4,124. 8,112. 0, 111. 8,60. 5,50. 6,40. 2,31. 6ppm；
[0051] 中間體IV質譜數據如下：CnH12FN02S，分子量：241. 3, [M+Na]+測量值：263. 5。
[0052] 實施例2:(2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制備
[0053] 室溫下，往反應瓶中加入1500mL四氫呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羥 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 攪拌均勻，升溫至60°C到65°C回流反應25小時，TLC中控（展開劑為乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，體積比），基本反應完全。減壓脫溶得淡黃色油狀物，向其中加入750mL乙酸乙酯 和100mL甲醇，攪拌均勻，10°C左右往所得有機相中加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃 取，分液。室溫下有機相用40g無水硫酸鈉攪拌干燥2小時。抽濾除去硫酸鈉，再次減壓脫 溶，得到基本無色的中間體IV油狀物215. 3g，摩爾收率89. 2%，HPLC純度97. 5%。
[0054]中間體IV核磁Η譜及碳譜數據如下：?NMR(400MHz，CDC13):δ=ll.〇2(s，lH)，