一種吉馬酮衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于藥物與有機合成技術領域，更具體地，涉及一種吉馬酮衍生物及其制 備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 癌癥在世界各地都有發生，是對人類健康威脅最大的疾病之一，其中肝癌的發病 率在所有癌癥中位居前列。我國肝癌的發生，在地理分布上的特點是高發區常連接成片。各 省肝癌相對高發區的市、縣也常有互相連接現象。總的趨勢是農村高于城市、山區高于平 原。根據我國各省、市、自治區回顧調查我國肝癌死亡率占總癌癥死亡率的第三位。2014年 全國腫瘤統計顯不中國男性肝癌發病率為29萬人左右，女性肝癌發病率為10萬人左右，占 到全球新發肝癌患者的52%左右，名副其實的全球第一。而且中國的肝癌患者仍然在增長， 預計在2015年，中國男性肝癌發病率為30萬左右，女性肝癌發病率為11萬左右，兩者相加相 當于一個縣城的人口。
[0003]目前，對于肝癌的預防和控制已經取得了一定的成果，針對肝癌的治療方法較多。 臨床主要治療方法是化學藥物治療和放射方法治療。但是到目前為止肝癌對大多數抗癌藥 物不敏感，化療的有效率不超過15%，因此研究新型高效低毒的化療藥物，預防和治療各種 腫瘤是21世紀化學和醫學領域重要的研究課題之一。
[0004]吉馬酮具有獨特的抗腫瘤作用且毒性較小，在藥物化學和醫學領域已越來越受到 人們的重視（LiuY,WeiW,FangB，etal.Anti-tumoreffectofgermacroneonhuman hepatomacelllinesthroughinducingG2/Mcellcyclearrestandpromoting apoptosis[J].EuropeanJournalofPharmacology,2012,698(1-3) :95-102.)。自近年 來，大量的動物實驗和臨床研究表明，吉馬酮具有廣泛地預防和治療疾病的作用，但其在醫 療等方面的應用較少。天然先導化合物特別是吉馬酮等已成為抗腫瘤藥物研究中較為活躍 的領域之一。近年將一些有活性的抗腫瘤基團引入到有抗腫瘤活性的天然先導化合物中， 增強彼此活性而降低毒性成為眾多藥物化學家研究的熱點。目前有關吉馬酮的相關發明專 利較少。
[0005]將有機酸類結構引入天然產物吉馬酮的結構中，得到具有更高活性的吉馬酮衍生 物未見有報道。
【發明內容】
[0006]本發明根據目前吉馬酮衍生物中的不足，提供了一種吉馬酮衍生物。
[0007]本發明的另一目的在于提供上述衍生物的制備方法和應用。
[0008]本發明的技術目的通過以下技術方案實現：
[0009]本發明提供了一種吉馬酮衍生物，所述衍生物結構式如式(I)或（II)所示：
[0010]
[0011] 其中，X為C、Si、Ge、S、P、Se;
[0012] Y為0或S;
[0013] R為氫、-CF3、-CN、鹵素、oxo、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜 芳基或C3-6雜脂環基；
[0014]所述R中的任意一個或多個氫獨立地被G取代；
[0015] G選自-OH、-NH2、-N〇2、鹵素、鹵代烷基、Ci-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6 芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、&-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基、C3-6雜脂 環氧基烷氨基、C3-6環烷氨基、C6芳氨基、C5-6雜芳氨基、C3-6雜脂環氨基、CP6烷氧基、-C0-、C3-6環烷氧基-C0-、C6芳氧基_C0-、C5-6雜芳氧基-C0-、C3-6雜脂環氧基-C0-、Cl-6燒氛 基-C〇-、C3_6環燒氛基_C0_、C6芳氛基-C〇-、C5_6雜芳氛基-C0-或C3_6雜脂環氛基-C0-、螺 [吲哚啉-3,4'_哌啶]-2-酮基、7-(1Η-[1，2,3]三唑[4,5-b]吡嗪基、2-叔丁氧甲酰基_1，3， 4,5-四氫吡啶并[4,3-13]剛噪基。
[0016]優選地，所述R為芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、螺[吲哚啉-3，4' -哌啶]-2-酮基或2-叔丁氧甲酰基-1，3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚基；
[0017] 所述R中的任意一個或多個氫獨立地被G取代；
[0018]G選自芳基、C1-6烷基。
[0019] 更優選地，所述吉馬酮衍生物為表1中列出的化合物：
[0020]
[0022]本發明所述的吉馬酮衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0023]S1.將吉馬酮溶于四氫呋喃中，在催化劑作用下，發生還原反應，得到羥基化的吉 馬酮；
[0024]S2.將S1反應中所得的羥基化的吉馬酮與有機酸反應，加入催化劑，得到所述衍生 物。所述有機酸的結構通式為R-X00H或R-X03H。
[0025]優選地，所述S1中催化劑為氫化鋁鋰或硼氫化鈉;所述S1中的反應溫度為-10°C_ 40°C;所述S1中的反應時間為0.5h- 5h。
[0026]優選地，所述S1中的反應投料比為吉馬酮:氫化鋰鋁= 1:0.25~8;所述S2中催化 劑為N，N_二環己基羰二亞胺和4-二甲氨基吡啶。
[0027] 優選地，所述S2中的反應溫度為-10°〇50°〇;所述32中的反應時間為511-4811。
[0028] 優選地，所述S2中的反應投料比為羥基化吉馬酮:N，N_二環己基羰二亞胺:4_二甲 氨基B比啶=1:1 :〇. 1-1:8:1。
[0029]本發明所述的化合物可以是消旋體、對映異構體及別的立體異構體。
[0030]本發明的化合物還包括由所述吉馬酮衍生物構成的在藥學上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物或前藥。
[0031]本發明所述的吉馬酮衍生物的制備方法，具體包括：
[0032]首先將吉馬酮和氫化鋁鋰溶解在無水四氫呋喃中，于低溫反應，TLC跟蹤監測還原 產物，減壓濃縮溶劑得到羥基化的吉馬酮;其次將羥基化的吉馬酮和相應的有機酸溶解在 無水二氯甲烷中，于低溫下加入催化劑量的N，N_二環己基羰二亞胺和4-二甲氨基吡啶，TLC 跟蹤檢測生成相應的衍生物。加入硅膠減壓濃縮溶劑，所得衍生物柱層析，得到相應的吉馬 酮衍生物。
[0033]本發明所述的化合物具有抗肝癌的活性。因此，提供了一種本發明的化合物(包括 消旋體及對映異構體，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)在制備抗腫瘤藥物中的 應用。優選的，所述化合物為表1中所列的化合物，包括消旋體及對映異構體，或其在藥學上 可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
[0034]本發明的化合物(包括消旋體及對映異構體，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物 或前藥)可以通過與蛋白激酶接觸，例如c-Met接觸，從而抑制其激酶催化活性。
[0035]本發明所述的化合物在體內或體外的人造環境下（例如生化條件或細胞中）均有 抗肝癌的作用。所述的以上述式（I)或（II)化合物為活性成分，可以制成各種醫學上常用的 具體劑型，其中式(I)或（II)化合物的有效含量可根據需要實驗確定。
[0036]本發明所述的化合物可與其他抗腫瘤藥物共同使用從而起到協同（synergistic) 或加合(additive)效應的方法。這些抗腫瘤藥包括但不限于：有絲分裂抑制劑、烷基化劑 (例如5-氟尿啼啶(fluorouracilor5-FU)、亞葉酸(Leukovorin)、優福定(UFT)、卡培他濱 (capecitabine)、吉西他濱（gemcitabine)、阿糖胞苷（cytarabine)、二甲磺酸丁酯 (busulfan)、二丙胺磺酯（improsulfan)、哌泊舒丸（piposulfan)、苯佐替派(benzodepa)、 卡波醌（carboquone)、美妥替哌（meturedepa)、烏瑞替派（uredepa)、六甲蜜胺 (altretamine)、2，4，6-三亞乙基亞胺-1，3，5-三嗪（triethylenemelamine)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、環磷酰胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)等）、抗代謝類藥 物（例如，甲氨蝶呤(methotrexale)、碟羅呤（pteropterin)、琉噪呤(mercaptopurine)、硫 鳥噪呤(thioguanine)等）、細胞周期抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調芐基、抗體、細 胞霉素、微管作用劑（例如，紫杉醇（Taxol)、多烯紫杉醇（Taxotere)、埃坡霉素A&B (EpothiloneA&B等））、鉑絡合物(例如，卡鉑、順鉑等）、抗生素類藥(例如，博來霉素、更生 霉素等）、激素類藥(例如，性激素類、腎上皮質激素類等）、植物類藥(例如，長春新堿、秋水 仙堿、喜樹堿等）、蛋白激酶抑制齊U(Gleevec?，Tarceva?，Avastin?,Iressa#，. .Herc.eptin?, Erbitux?, Sutent?, Naxavar?, Sprycel?, Tykerb?等）、HDAC抑制劑（例如，Vorinostat?， (SAHA)等）、抗炎藥物(例如，非留體抗炎藥(NSAIDs)、選擇性或非選擇性環氧化酶2(C0X2) 抑制劑等），例如，傳統的NSAIDs(例如，布洛芬、奈普生、乙酰水楊酸等)及選擇性的C0X2抑 制劑（例如，塞來昔布（Celebrex?)、伐地昔布(Be_xtra_?)、帕瑞昔布(Dynastat?)、艾托昔布 (Arcoxia?)等)及這些藥物的任何組合。
[0037]本發明提供了 一種本發明中的化合物與其他的腫瘤療法，可以采用放射線療法、 介入療法等使用方法。
[0038]本發明一種藥物組合物，該藥物組合物包含有上述本發明的任何化合物或其在藥 學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，優選的，所述化合物為表1中所列的化合