一種含有4-氨基吡唑結構的jak激酶抑制劑及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含有4-氨基吡唑結構的JAK激酶抑制劑及其制備方法和應用， 屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域。
【背景技術】
[0002] JAK激酶是一組細胞內的非受體的酪氨酸激酶，在炎癥調節、血液生成、及腫瘤發 生中起到了很重要的生理作用。在JAK-Stat信號通路中，JAK激酶作為一種重要的媒介 將上游的信號因子如干擾素、細胞因子、生長因子、G蛋白偶聯受體等反饋的生物信息傳 遞到下游的信號通路中去從而調芐基因的表達。JAK激酶含有4種亞型，即JAK1，JAK2， JAK3,TYK2.其中，JAK1和JAK3能夠調節與免疫功能相關的白介素因子（ILs)，JAK2則能 調節與骨髓細胞及紅細胞生成相關的各種細胞因子和生長因子如巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)、紅細胞生成素（ΕΡ0)等，TYK2則主要調節與病毒及細菌感染相關的多種細胞因 子如干擾素（INF)及各種白介素等。在臨床疾病中，JAK2的表達異常會導致嚴重的骨髓增 生瘤，JAK3的過度表達則會引發各種免疫系統的疾病，如嚴重聯合免疫缺陷（SCID)，TYK2 的異常表達則會部分損害抗病毒和細菌的免疫力。
[0003] 因此，JAK激酶抑制劑在血液紊亂、骨髓增生及免疫缺陷等疾病中作為一種非常重 要的治療方法。迄今為止，JAK激酶抑制劑上市的仍然不多。最早上市的是輝瑞（Pfizer) 公司研發的托法替尼（Tofacitinib)于2012年被FDA批準上市用于治療風濕性關節炎，繼 而Incyte公司研發的魯索替尼（Ruxolitinib)于2013年上市用于治療骨髓纖維化。禮來 公司（Lilly)和Incyte公司共同研發的Baricitinib有望在2015年上市。盡管魯索替尼 和托法替尼的成功上市，但是這兩種藥物都具有嚴重的與免疫和血液相關的副作用。
[0004]
[0005] 為此我們以魯索替尼作為先導化合物，在此基礎上合成了一系列含有4-氨基吡 唑環骨架的JAK激酶抑制劑。
【發明內容】
[0006] 針對現有技術的不足，本發明提供了一種含有4-氨基吡唑結構的JAK激酶抑制 劑，本發明還提供了上述化合物的制備方法和用途。
[0007] 本發明的技術方案為：
[0008] -、含有4-氨基吡唑結構的JAK激酶抑制劑
[0009] 本發明含有4-氨基吡唑結構的JAK激酶抑制劑，以及其光學異構體、非對映異構 體和消旋體混合物，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，具有如下通式I或II所示的結 構：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] 是氣、環烷基、烷基或芳基；
[0013] R2是氣、環烷基、烷基或芳基；
[0014] R3是氫、環烷烴、烷基或芳基；
[0015] 芳雜環主要包括啼啶環、啦略并啼啶環、噪呤環、啦唑并啼啶環、咲喃并啼啶環、噻 吩并嘧啶環或喹唑啉。
[0016] *是立體構型為S或R光學純度或其消旋體。
[0017] 優選的，&是氫、C1-C6烷基、環丙烷、環戊烷或環己烷；R2是氫、C1-C6烷基、環丙 燒、環戊燒或環己燒；私是C1-C6烷基或芳基；
[0018] 更為優選的，上述化合物是下列之一：
[0019] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環戊烷基丙腈（16a)、
[0020] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙腈（16b)、
[0021] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-環己烷基乙腈（16c)、
[0022] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-環戊烷基乙腈（16d)、
[0023] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環戊烷基丙酰胺（17a)、
[0024] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17b)、
[0025] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-環己烷基乙酰胺（17c)、
[0026] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-環戊烷基乙酰胺（17d)、
[0027] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基-N-正丙基丙酰胺 (17e)、
[0028] 3- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基-N-異丁基丙酰胺 (17f)、
[0029] 3-(4-喹唑啉-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17g)、
[0030] 3- (4-9H-嘌呤-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17h)、
[0031] 3-(4-(7H-噻吩并[2,3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17i)、
[0032]3-(4-(1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17j)、
[0033]3-(2-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17k)、
[0034] 3-(2-(4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（171)、
[0035] 3-(2-(4-甲胺基-5-三氟甲基嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17m)、
[0036]3-(2-(4-對氯苯胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基丙酰胺（17η)、
[0037] 3- (4- (7Η-噻吩并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基-Ν-異丁基丙酰胺 (17〇)、
[0038]3- (4-喹唑啉-4-氨基吡唑）-3-環己烷基-N-異丁基丙酰胺（17p)、
[0039] 3-(2-(4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環戊烷基丙酰胺（17q)或
[0040] 3- (2- (4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環己烷基-N-正丙基丙酰胺 (17r)〇
[0041] 二、含有4-氨基吡唑結構的JAK激酶抑制劑的制備方法
[0042] 本發明含有4-氨基吡唑環骨架的JAK激酶抑制劑的制備方法，為下列方法之一：
[0043]( -）以4-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶為起始原料，經三甲基硅基乙氧甲基保護 基保護生成中間體2,中間體2與4-氨基吡唑的發生親核取代得到中間體3,不同的醛或者 酮與氰甲基磷酸二乙酯通過維蒂希反應反應得到中間體5,中間體5和中間體3通過邁克爾 加成得到中間體6 ;中間體6在路易斯酸中溫和地脫去三甲基硅基乙氧甲基保護基得到終 產物16。
[0044] 反應式如下：
[0045]
[0046] 其中，&，R2如上述通式I中所述；
[0047] 上述反應式中的試劑和條件：（a)，2-氯甲氧基乙基三甲基硅烷，N，N-二甲基乙酰 胺，0°(：，411;〇3)，4-氨基吡唑州，1二異丙基乙胺，正丁醇，150°(：，2-31 1，微波；（(3)，叔丁 醇鉀，四氫呋喃，室溫，反應過夜；（d)，1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯，乙腈，65°C，5-6 天；（e)，四氟硼基鋰，乙腈/水，90°C，5-6天。
[0048] 以化合物16a為例，具體制備步驟如下：
[0049] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環戊烷基丙腈（16a)的制備 方法，步驟如下：
[0050] (1)4-氯-7-((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶（2)的制 備
[0051] 在冰浴條件下，將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2. 0g溶于N，N-二甲基乙酰胺 50mL中，將NaH0. 58g分批多次加入到溶液中攪拌15分鐘，然后再在反應液中加入2-氯甲 氧基乙基三甲基硅烷2. 2g，并保持溫度在5°C以下繼續反應4h ;用氯化銨的飽和溶液終止 反應，水相用乙酸乙酯萃取，有機相用水，食鹽水溶液各100mL洗滌三次；有機相用無水硫 酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到粗產物；用石油醚：乙酸乙酯=50:1體積比的硅 膠柱層析純化即可得到中間體2.為無色液體2. 6g，收率：70% ;
[0052] (2) 4- (1H-吡唑-4-胺基）-7- ((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶（3)的制備
[0053] 將中間體20. 2g及4-胺基吡唑0.llg溶于正丁醇，在溶液中加入0. 27g的N，N-二 異丙基乙胺，在微波150°C下反應2h，反應結束后，將溶劑用減壓旋轉蒸發儀蒸干即得到 粗品；將得到的粗品通過柱純化二氯甲烷：甲醇=20:1體積比得到化合物3,為黃色固體 〇· 15g,產率：65% ;
[0054] (3) 3-環己烷丙烯腈（5a)的制備
[0055] 在冰浴條件下，將氰甲基磷酸二乙酯5. 9g溶于無水四氫咲喃100mL，再在溶液中 分批多次加入叔丁醇鉀5. 6g，在室溫條件下攪拌三小時；再將溫度降到0°C，向上述反應 液滴環戊烷甲醛，室溫反應過夜；TLC檢測反應完全后，加入氯化銨的飽和溶液100ml淬滅 反應，蒸除溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯萃取，用水、飽和氯化鈉溶液各100mL洗滌有機相 3次；有機相用無水無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除溶劑即得到粗品；粗品用石油醚： 乙酸乙酯=80:1體積比的硅膠柱層析純化即可得到中間體5a，為無色液體2. 5g，收率： 67% ；
[0056] (4) 3-(4-(7-((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基 吡唑）-3-環戊烷基丙腈（6a)的制備
[0057] 將化合物30. 15g與化合物5a0. 14g溶于乙腈30mL，向上述溶液中加入1，8_二氮 雜二環十一碳-7-烯0. 10g后65°C反應5-6天，蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解，用水，檸檬酸 水溶液，飽和氯化鈉溶液各100mL洗滌3次；有機相用無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除 溶劑；粗品經柱純化二氯甲烷/甲醇80:1后得到化合物6a，為黃色固體0. 10g，產率：37%;
[0058] (5) 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4_氨基吡唑）-3_環戊烷基丙腈（16a)的制 備
[0059] 將化合物6a0. 10g溶于20mL