，0.91(t，J= 7.0Hz，3H，CH3) ;13C-匪R(151MHz，CDC13)S:170.32， 170.26,161.28,155.11，145.88,139.26,127.71，126.86,124.18,122.93,122.11，115.16， 114.83,81.38,63.71，39.75,34.43,26.81，22.40，14.67，13.84.
[0086] 實施例7
[0087] 步驟一同實施例1.
[0088] 步驟二:3-(4-氯苯基)-l-[3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)_ 酮(17)的制備
[0089]在室溫下，將3-丁基-6-肼基-1 (3H)-異苯并呋喃酮(b)加入四氫呋喃中，攪拌，溶 解，滴加4-氯苯甲酰乙酸乙酯，其中b和4-氯苯甲酰乙酸乙酯的摩爾比為1:(1~1.2)，滴畢， 回流反應4~5h。冷卻，減壓蒸除溶劑。產物經硅膠柱層析色譜分離[石油醚：乙酸乙酯(v:v) =(4~5): 1]，得黃色粉末狀固體。
[0090] 本實施例7所制備的3-(4-氯苯基)-^3-丁基-Κ3Η)-異苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)_ 酮（I7)的理化及結構特征為:1114:171.3-174.2^1^06 01^):2956.32, 1762.36,1723.58,1599.03,1561.49,1492.30,1090.67,831.87^11-^^(40011^,0)(:13)3: 8.45(d，J= 7.7Hz，2H，Ar-H)，7.74(d，J= 8.5Hz，2H，Ar-H)，7.47(t，J= 8.3Hz，3H，Ar-H)， 3.89(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.09-2.01(m，lH，Cp)，1.85-1.74(dd，J= 11.2,6·7Ηζ，1Η CHH) ,1.53-1.33(m,4H,CH2CH2), 0.92(t,J= 7.0Hz, 3H,CH3) ；13C-NMR(151MHz,CDC13)δ： 170.21，169.96,154.15,146.23,139.05,137.19,129.33,128.93,127.30,127.02,124.27， 122.21，115.38,81.39,39.54,34.44,26.80,22.40，13.83。
[0091] 實施例8
[0092] 步驟一同實施例1.
[0093] 步驟二:3_三氟甲基-1-[3-丁基-1(3Η)_異苯并呋喃酮-6-基]-1Η-吡唑-5(4Η)_酮 (Is)；
[0094]在室溫下，將3-丁基-6-肼基-1(3H)_異苯并呋喃酮(b)加入氯仿中，攪拌，溶解，滴 加三氟乙酰乙酸乙酯，其中b和三氟乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1: (1~1.1)，滴畢，回流反應3 ~4h。冷卻，減壓蒸除溶劑。產物經硅膠柱層析色譜分離[石油醚：乙酸乙酯(v:v) = (8~9): 1]，得黃色粉末狀固體。
[0095] 本實施例8所制備的3-三氟甲基-l-[3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡 唑-5(4H)_酮（18)的理化及結構特征為：πκρ: 64.8-66.5^1^(010^1) :2950.12， 1728.44,1712.74,1568.24,1492.20,835.19,768.32^11-^^(6001^,0)(:13)3:8.36((^ = 1.5Hz，lH，Ar-H)，8.32(dd，J= 8.3，1.9Hz，lH，Ar-H)，7.42(d，J= 8.3Hz，lH，Ar-H)，5·46 (dd，J= 7·7，4·2Hz，1H，furanone-H)，3·51(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.07-2.01(m，lH， Cp)，1.81-1.73(m，lH，CH^p，1.52-1.33(m，4H，CH2CH2)，0.91(t，J= 7.0Hz，3H，CH3);13C-NMR (151MHz，CDC13)S:170.62,170.25,157.08,145.79,139.11，126.84,124.11，122.48， 122·10，115·12,81·32,43·09,34·41，22·39，17·02，13·83。
[0096] 實施例9
[0097]步驟一同實施例1·
[0098] 步驟二:3-(4-溴苯基)-1-[3-丁基-1(3Η)_異苯并呋喃酮-6-基]-1Η-吡唑-5(4Η)_ 酮(工9);
[0099] 在室溫下，將3-丁基-6-肼基-1(3Η)_異苯并呋喃酮(b)加入冰醋酸中，攪拌，溶解， 滴加4-溴苯甲酰乙酸乙酯，其中b和4-溴苯甲酰乙酸乙酯的摩爾比為1:(1~1.2)，滴畢，回 流反應4~5h。冷卻，減壓蒸除溶劑。產物經硅膠柱層析色譜分離[石油醚：乙酸乙酯(v:v) = (4~5):1]，得黃色粉末狀固體。
[0100] 本實施例9所制備的3-(4-溴苯基)-1-[3_丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)_酮（19)的理化及結構特征為：1114:182.4-186.2^1^(1^6 01^):2955.32, 1762.45,1722.08,1597.03,1561.62,1492.30,1090.67,831.87^11-^^(40011^,0)(:13)3: 8.46(d，J = 7.7Hz，2H，Ar-H)，7.76(d，J = 8.5Hz，2H，Ar-H)，7.49(t，J = 8.3Hz，3H，Ar-H)， 3.89(s，2H，pyrazolone CH2)，2.09-2.02(m，lH，Cp)，1.84-1.71(dd，J= 11.2,6·7Ηζ，1Η CH運），1.53-1.31(m，4H，CH2CH2)，0.93(t，J=7.0Hz，3H，CH3) ;13C-匪R(151MHz，CDC13)S: 171.21，169.16,154.23,145.21，139.15,136.98,129.15,128.22,127.68,127.22,124.35， 122.25，115.41，81.49,39.54,34.44,26.80,22.40，13.83。
【主權項】
1. 通式I所示的l-[3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮衍生物：其中：R代表H、C1-Ciq直鏈或支鏈烷基或C6-Ciq芳香基，其中芳香基可任選一個或多個以 下的基團取代:F、Cl、Br、N02、NH：^0H。2. 根據權利要求1所述特征，優選化合物為： 3-甲基-1-[3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3-丙基-1-[3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3_異丙基-1-[3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3-苯基-1-[3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3-(4-甲氧苯基)-1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3-(4-乙氧苯基)-1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3-(4-氯苯基)-1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3_三氟甲基-1-[3-丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮； 3-(4-溴苯基)-1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮。3. 如權利要求1~2中所述的任一種1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮衍生物及其鹽的制備方法，其特征在于制備步驟如下：(1)制備中間體3-丁基-6-肼基-1(3H)_異苯并呋喃酮(b) 在O~5°C條件下，將3-丁基-6-氨基-1(3H)_異苯并咲喃酮(a)加入體積百分比為30% 的酸性水溶液中，a與體積百分比為30%的酸性水溶液的質量比為1: (5~20)，攪拌均勻，冰 浴冷卻;再向其中緩慢滴入亞硝酸鈉溶液，a與亞硝酸鈉的摩爾比為I: (1.0~1.2)，保溫攪 拌0.5h，得淡黃色重氮鹽溶液;將二水氯化亞錫溶于濃酸溶液中，二水氯化亞錫和濃酸溶 液質量比為1: (2~5)，攪拌均勻，冰浴冷卻至0~5°C。將含氯化亞錫的酸溶液在0_5°C條件 下，緩慢滴入到上述淡黃色重氮鹽溶液中，制得淡黃色溶液的a與氯化亞錫的摩爾比為1: (3 ~5)，滴畢，0-5°C繼續攪拌Ih，室溫繼續反應3h，停止反應，過濾，濾餅緩慢加至80mL冰水 中，攪拌溶解，用30~50 %的氫氧化鈉溶液調節pH至12~14，析出固體。抽濾，真空干燥，得 淡黃色粉末狀固體。 (2)制備1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮衍生物（I) 在室溫下，將3-丁基-6-肼基-1(3H)_異苯并呋喃酮(b)加入溶劑中，攪拌，溶解，滴加取 代酰基乙酸乙酯衍生物，其中b和取代酰基乙酸乙酯衍生物的摩爾比為I: (1~1.5 )，滴畢， 回流反應3~5h。冷卻，減壓蒸除溶劑。產物經硅膠柱層析色譜分離[石油醚：乙酸乙酯(v:v) =(3~12):1]，得黃色油狀或粉末狀固體I。4. 如權利要求3所述的1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮衍 生物的制備方法，其特征在于所述的酸性水溶液的酸為濃硫酸、濃鹽酸和濃磷酸中的一種， 優選濃鹽酸。5. 如權利要求3所述的1-[3_ 丁基-1(3H)_異苯并呋喃酮-6-基]-IH-吡唑-5(4H)_酮衍 生物的制備方法，其特征在于所述的反應溶劑選自乙醇、冰醋酸、四氫呋喃、氯仿，優選冰醋 酸;反應的溫度為室溫至所選溶劑的沸點。6. 如權利要求1~2中所述的任一化合物在制備用于抗血小板聚集、抗氧劑和治療腦缺 血藥物中的用途。
【專利摘要】本發明提供一類1-[3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物的制備方法和醫藥用途。其制備方法以3-丁基-6-氨基-1(3H)-異苯并呋喃酮為起始原料，通過重氮化反應、還原反應得到3-丁基-6-肼基-1(3H)-異苯并呋喃酮，該化合物再與取代酰基乙酸乙酯衍生物通過縮合反應得到1-[3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物。初步的藥理實驗結果表明，該類化合物具有較好的抗氧化和抗血小板聚集活性，臨床上可用于制備抗血小板聚集、抗氧劑和抗腦缺血藥物。所述的化合物結構通式如下：？。
【IPC分類】A61P39/06, A61P7/02, A61P9/10, C07D405/04
【公開號】CN105418596
【申請號】CN201510893811
【發明人】胡霞敏, 閔真立, 張遷, 徐詩強
【申請人】武漢科技大學
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月2日