一種含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機氟化合物合成技術領域，具體地講是涉及一類含4-硝基異噁唑 基三氟甲基叔醇化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 三氟甲基叔醇結構廣泛地存在于多種具有生理活性分子中，因此其在醫 藥、農藥以及材料化學等領域有著重要的應用價值。例如，具有抗驚厥活性藥物 3, 3, 3-三氣-2-羥基-2-苯基-丙酰胺衍生物（!^.3(311611〇1<：6七&1.13;[00找.]\16(1· Chem. 2004, 12, 979);選擇性糖皮質激素受體激動劑21(-216348〇1.5(*&。1?5 6七&1.?『〇(3· Natl.AcacLSci.ILS.A. 2004, 101，227);孕激素受體拮抗劑ZK230211 (A.Cleveet al.J.FluorineChem. 2005, 126, 217);泌尿系統疾病治療藥KW-7158 (A.Sculptoreanuet al.J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 159)。已報道的合成三氟甲基叔醇類化合物的常見 方法是利用三氟甲基合成子與含活潑氫類化合物為原料，通過Aldol、Friedel-Crafts、羰 基 1，2_ 加成等反應合成（ModernFluoroorganicChemistry:Synthesis，Reactivity,App lications，Wiley-VCH，Weinheim，2004 ;J.Nieetal·，Chem.Rev. 2011，111，455) 〇
[0003] 盡管三氟甲基叔醇類化合物的合成方法已經很多，但是這些合成方法或多或少存 在步驟多、操作繁瑣、產率低、反應溫度高、反應時間長、環境兼容性差、需用有機溶劑作為 反應介質等缺點，這無疑限制了其應用。因此，發展高效簡便、安全綠色、原子經濟性、可控 性的合成方法來構筑及轉化為含氟有機化合物十分重要。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的旨在開發一類結構新穎的含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物 及其制備方法，該含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物可用于制備三氟甲基化β-羥基 羧酸化合物和三氟甲基化烯基硝基異噁唑化合物等。
[0005] 本發明所述含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物，具有以下化學結構通式I的 化合物：
[0006]
[0007] 通式I中R為氫、甲基、芐基或芳香基團；R'為甲基或芳香基團；優選：R為芳香基 團，R'為甲基或苯基。
[0008] 所述的芳香基團為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯 基、4-氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯基、3, 5_二甲基苯基、2_蔡基 或2-噻吩基。
[0009] 本發明所述含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物的制備方法，包括步驟如下：
[0010]
[0011] 將3-取代基-4-硝基-5-甲基異噁唑、三氟甲基芳基酮加入一反應器中，溶于溶 劑中，加入催化劑，于室溫攪拌下反應，反應完畢后，經洗滌、萃取、分離、純化，得到目標產 物含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物。
[0012] 其中，所述的催化劑為三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、DABC0(1，4-二氮雜 二環[2,2,2]辛烷）、N，N-二甲基吡啶或DBU(1，8-二氮雜二環^^一碳_7_烯）。
[0013] 所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
[0014] 所述的3-取代基-4-硝基-5-甲基異噁唑化合物、三氟甲基芳基酮化合物、催化 劑的摩爾比為：3_取代基-4-硝基-5-甲基異噁唑化合物：三氟甲基芳基酮化合物：催化劑 =1 :1· 5-2 :0· 1 ~1〇
[0015] 合成方法中R、R'與上述通式I表征范圍一致。
[0016] 本發明所述的含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物可用于制備三氟甲基化 β-羥基羧酸化合物，它是具有以下化學結構通式II的化合物：
[0017]
[0018] 通式II中R為氫、甲基、芐基或芳香基團。所述的芳香基團為苯基、4-甲基苯基、 4_甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基 苯基、4-苯基苯基、3, 5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0019] 本發明所述的含4-硝基異噁唑基三氟甲基叔醇化合物可用于制備三氟甲基化烯 基硝基異噁唑化合物，它是具有以下化學結構通式III的化合物：
[0020]
[0021] 通式III中R為氫、甲基、芐基或芳香基團；R'為甲基或芳香基團。所述的芳香基團 為苯基、4_甲基苯基、4_甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、 4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3, 5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0022] 本發明提供了一種從簡單的底物出發，簡便、高效地合成含4-硝基異噁唑基三氟 甲基叔醇類化合物的方法，該類化合物是一種重要的三氟甲基合成砌塊，可用于制備三氟 甲基化β-羥基羧酸化合物和三氟甲基化烯基硝基異噁唑化合物等一系列結構新穎的含 三氟甲基基團的有機氟化合物，且該方法具有操作簡單、反應條件溫和、環境友好、收率高 達99%、底物普適性好、原子利用率高等優點。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合實例來進一步描述本發明，通過下述實例有助于進一步理解本發明，但 并不限制本發明的范圍。
[0024]
[0025] 實例1 :1，1，1-三氟-3-(3-甲基-4-硝基異噁唑-5-基）-2-苯基丙-2-醇的制 備
[0026]
[0027] 在一 25mLSchlenk瓶中稱入 3,5_ 二甲基-4-硝基異噁唑（0· 14g, 1.Ommol)， 2, 2, 2-三氟-1-苯基乙酮（0. 26g，1. 5mmol)，向體系中加入5.OmL水和三乙胺 (0. 05g, 0. 5mmol)，置于室溫攪拌24h。TLC檢測反應完全，向體系加入10mL乙酸乙酯和5mL 水，分液，水相用乙酸乙酯萃取（10mLX2)，合并有機相，無水1%304干燥，柱層析（淋洗液： 石油醚/乙酸乙酯=10/lto5/1)，得到相應的目標產物1，1，1_三氟-3-(3-甲基-4-硝 基異噁唑-5-基）-2-苯基丙-2-醇0. 30g，白色固體，收率93%。4NMR(400MHz，CDC13) δ2. 48 (s, 3H), 3. 56 (s, 1H), 4. 09 (dd,J= 18. 0Hz, 14. 8Hz, 2H), 7. 37-7. 40 (m, 3H), 7. 55 -7. 57(m, 2H);13CNMR(100MHz,CDC13)δ168. 1，155. 4, 134. 3, 132. 1，129. 4, 128. 5, 125. 9 ，124.6(q，JCF= 284.4Hz) ,77.0 (q，JCF= 29.1Hz) ,33.9, 11.4;19FNMR(376MHz，CDC13) δ-79. 90(s，3F)。
[0028]實例2 :1，1，1-三氟-2- (4-氟苯基）-3- (3-甲基-4-硝基異噁唑-5-基）丙-2-醇 的制備
[0029]
[0030] 與實例1類似的方法，3, 5-二甲基-4-硝基異噁唑、2, 2, 2-三氟-1- (4-氟 苯基）乙酮、三乙胺的投料摩爾配比為1 :2 :0. 5,得到目標產物1，1，1-三 氟-2-(4-氟苯基）-3-(3-甲基-4-硝基異噁唑-5-基）丙-2-醇0. 33g，白色 固體，收率 99 %。4NMR(400MHz，CDC13)S2.49(s，3H)，3.61(s,lH)，4.07(dd，J =37. 6Hz, 14. 8Hz, 2H), 7. 07(t,J= 8. 4Hz, 2H), 7. 55 (dd,J= 8. 4Hz, 5. 2Hz, 2H)； 13CNMR(100MHz,CDC13)δ167. 8, 163. 2 (d,JcF= 247. 9Hz),155. 5, 132. 1, 130. 0 (d,JcF= 3. 1Hz), 128. 2 (d,JcF= 9.OHz), 124. 5 (q,JcF= 284. 6Hz),H5. 6 (d,JcF =21. 6Hz) , 76. 8 (q,JcF= 29. 4Hz) ,33.8,11.4；19FNMR(376MHz,CDC13) δ-80. 23 (s, 3F)，-111. 93 (s,IF)。
[0031] 實例3 :2-(4-氯苯基）-l，l，l-三氟-3-(3-甲基-4-硝基異噁唑-5-基）丙-2-醇 的制備
[0032]
[0033] 與實例1類似的方法，3, 5-二甲基-4-硝基異噁唑、2, 2, 2-三氟-1- (4-氯 苯基）乙酮、三乙胺的投料摩爾配比為1 :1. 5 :1，得到目標產物2-(4-氯苯 基）-1，1，1-三氟-3-(3-甲基-4-硝基異噁唑-5-基）丙-2-醇0. 34g，白色 固體，收率 97 %。4NMR(400MHz,CDC13)δ2. 50(s, 3H), 3. 62(s, 1H), 4. 07(dd，J =45. 2Hz, 14. 8Hz, 2H), 7. 37 (d,J= 8. 8Hz, 2H) , 7. 50 (d,J= 8. 4Hz, 2H)；13C匪R(100MHz,CDC13)δ167. 7, 155. 5, 135. 7, 132. 7, 132. 2, 128. 8, 127. 6, 124. 4(q,JcF = 284. 4Hz), 76. 8(q,JcF= 29. 6Hz), 33. 7, 11. 5;19FNMR(376MHz,CDC13)δ-80. 14(s, 3F)。
[0034] 實例4 :2-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟-3-(3-甲基-4-硝基異噁唑-5-基）丙-2-醇 的制備
[0035]