嘧啶衍生物、其制備方法及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物技術領域，具體涉及一種嘧啶衍生物、其制備方法及其應用。
【背景技術】
[0002] 2002年，Manning等人確定了人類激酶組中包括518種蛋白激酶 基因，其中218種酶基因與人類疾病的發生發展密切相關（Manning G.，et al. 2002, Science，298:1912-1934)。在目前已發現的藥物中，以酶為作用靶點的藥物占 20 %之多，特別是靶向蛋白激酶在臨床應用上具有特殊價值。
[0003] 蛋白激酶是一類胞內信使依賴的、催化特定蛋白磷酸化并完成信號傳遞過程的 酶，主要包括酪氨酸蛋白激酶，如JAKs、Src、Abl、EGFR、FGFR、TOGFR等；絲氨酸/蘇氨酸 蛋白激酶，如PKC、MAPK、Rho激酶等；雙特異性蛋白激酶，如MAPKK等以及磷脂酰肌醇激 酶，如PI3K。蛋白激酶磷酸化/去磷酸化過程能夠調節不同細胞的多種生物學過程，如代 謝、細胞分化、細胞存活、細胞凋亡、器官形成、血管生成、免疫應答等（Shchemelinin I.，et al.2006, Folia Biol.，52:81-100)。
[0004] JAKs (Janus kinase)，包括四個已知成員 JAK3、JAK1、TYK2、JAK2,是胞漿內非受 體酪氨酸蛋白激酶超家族中的一個小家族。JAK3分布于骨髓和淋巴系統中，后三者則廣泛 分布于多種組織細胞中。當不同細胞因子結合細胞表面受體后，激活受體偶聯的JAKs，進 而使受體磷酸化，這為胞楽信號轉導和轉錄激活因子STAT蛋白（Signal Transducers and Activators of Transcription，STATl ~4、STAT5a、STAT5b、STAT6)提供了募集反應位點， JAKs磷酸化STAT蛋白，后者二聚化后轉移到細胞核內調控基因表達，這條途徑即JAK/STAT 信號通路（〇' Shea J. J.，et al· 2013, Ν· Engl. J. Med.，368:161-170)。
[0005] JAK/STAT信號通路是一條由多種細胞因子和生長因子受體刺激的信號轉導通路， 這些因子包括白介素類（幾-2~7、11^-9、幾-10、幾-15、幾-21)、干擾素類（正^(1、正^3、 IFN- γ )、促紅細胞生成素（ΕΡ0)、粒細胞和巨細胞集落刺激因子（GM-CSF)、促生長素（GH)、 催乳素（PRL)、促血小板生成素（ΤΡ0)等，其在參與免疫細胞和造血干細胞的增殖、免疫調 節的生物學過程中起關鍵作用（Ghoreschi K.，et al· 2009, Immunol. Rev. ,228:273-287)。 不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而實現差異化的生物學功能。
[0006] JAK3通過與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等細胞因子受體復合物中 的Y共鏈（Yc)相結合，調節細胞信號傳導。JAK3或yc突變都可導致重癥聯合免疫缺 陷（SCID) (Villa A.，et al· 1996, Blood, 88:817-823)。JAK3 活性異常表現為 T 細胞和 NK細胞大量減少、B細胞功能喪失，嚴重影響免疫系統等的正常生物學功能。基于其功能 特點和特殊的組織分布，JAK3成為針對免疫系統相關疾病極具吸引力的藥物靶點，其抑 制劑在類風濕性關節炎（RA)、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥、I型糖尿病、銀 屑病、過敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病、淋巴瘤、器官移植和其它等疾病的治療 /預防方面具有重要的臨床應用價值（?3口386〇找；[011厶.（1，6七31.2004，1'代11(18?11&；?!· Sci.，2004, 25:558-562)。
[0007] JAK1 可與 IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26、IL-28、IFN-a、IFN-γ、gpl30 家族 中的 IL-6 以及含 yc 的其它受體等結合（Scott J.R.，et al. 1998, Cel 1,93:373-383)。小 鼠模型上的JAK1基因敲除實驗表明該酶在調節上述多種細胞因子受體的生物學效應中起 著關鍵作用（Kisseleva T.，et al. 2002, Gene, 285:1-24) JAK1是免疫、炎癥和癌癥等疾病 領域的新型靶點。JAK1抑制劑可用于治療/預防自身免疫性疾病、炎癥和腫瘤（Hornakova T.，et al.2010，Blood，115:3287-3295)，如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、關節炎、銀屑 病、克羅恩病、紅斑狼瘡、獲得性免疫缺陷綜合癥、白塞病（Hou S.，et al.2013，Hum. Genet.，132:1049-1058)等，但并不限于此。
[0008] TYK2 是 JAK 家族中的第一個成員，其可被 IFNs、IL-10、IL-6、IL-12、IL-23、IL-27 等多種受體激活。在小鼠中，TYK2功能缺失會引起多種細胞因子受體的信號通路發生缺陷， 進而導致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等（Kisseleva T.，et al. 2002, Gene, 285:1-24)。另外，Larner A. C.小組的研究表明TYK2可有助于抑制乳腺 癌的生長和轉移（Zhang Q.，et al.2011，J. Interferon Cytokine Res. ,31:671-677);該 課題組近來報道了 TYK2可在小鼠和人體內通過棕色脂肪組織（BAT)的分化而協助肥胖調 節的研究成果，其可保護機體免于肥胖，甚至能夠逆轉肥胖（Derecka M.，et al.2012，Cell Metab.，2012, 16:814-824)。這或許為肥胖的癌癥患者治療提供了新機會。
[0009] JAK2在包括ΕΡ0、GH、PRL、IL-3、IFN- γ等多種受體信號調節過程中發揮重要作 用（Kisseleva T.，et al. 2002, Gene, 285:1-24 ;Levy D.E.，et al. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. ,3:651-662 ;0, Shea al. 2002, Cell, 109(suppl.):S121-S131)。在 小鼠模型中敲除JAK2可導致貧血引起的動物死亡（SchindlerC.，etal.2007，J.Biol· Chem.，282:20059-20063);人體中的JAK2基因上的一個堿基突變JAK2V617F，其與骨髓 增生性疾病中的真性紅細胞增多癥（PV)、特發性血小板增多癥（ET)、特發性骨髓纖維化 (IMF)、慢性粒細胞白血病（CML)等的發生密切相關（Ghoreschi K.，et al· 2009, Immunol. Rev.，228:273-287)。因此，JAK2已成為該類疾病的治療/預防的確切作用靶點。
[0010] 2012 年 11 月，Pfizer 公司的 pan-JAKs 抑制劑 Xel janz (Tofacitinib)已獲 FDA 批 準用于治療RA。2013年10月，該公司公開了 Xeljanz用于治療銀屑病的III臨床數據，對照 Enbrel(Etane;rcept)的雙盲試驗，該藥物滿足了非劣效性設計研究結果。然而，Xeljanz具 有包括引起紅細胞與白細胞數量下降、膽固醇水平上升等副作用，這或許與其具有高JAK2 抑制活性相關（Zak M.，et al. 2012, J. Med. Chem. ,55:6176-6193)。因此，各大制藥公司等 機構的科學家都將目光聚焦于選擇性JAK抑制劑的研究與發現上，例如選擇性JAK3抑制 劑、選擇性JAK1抑制劑等。
[0011] 現已有多種選擇性JAK抑制劑處于不同的臨床研究階段，包括選擇性JAK3 抑制劑 VX-509、選擇性 JAK1 抑制劑 GLPG0634 (Feist E.，et al· 2013, Rheumatolog y，52:1352-1357)和 INCB39110(http://www.incyte.com/research/pipeline)等， 用于治療RA、克羅恩病、銀屑病、骨髓纖維化等免疫系統相關疾病。除此之外，多種 不同結構類型的選擇性抑制劑的相關專利被公開：1)選擇性JAK3抑制劑，如吡咯并 [l，2-b]噠嗪（TO2012125887)、吡唑并[3,4-d]嘧啶（TO2011048082，TO2011134861， W02012022681)、二氨基嘧啶類（W02011029807, W02012015972)、吡咯并[2, 3-b]吡啶 (JP2012012332)、二氨基-吡啶-3-甲酰胺（W02010061971, US20120108566)、吡咯并
[2,3-b]吡嗪（W02011144584，W02011144585)等；2)選擇性JAK1抑制劑，如三環類化合物 (W02011086053)、取代的吡唑類和吡咯類（W02010135650, W02011112662)、苯胺基酞嗪類 (TO2012037132)等。另外，具有選擇性JAK2抑制劑、選擇性TYK2抑制劑以及同時具有兩種 亞型（JAK3/1，JAK1/2等）抑制劑的相關專利也已被報道，在此不再贅述。
【發明內容】
[0012] 本發明的目的之一在于提供一種嘧啶衍生物，其具有選擇性JAK3激酶抑制活性；
[0013] 本發明的目的之二在于提供一種嘧啶衍生物的制備方法；
[0014] 本發明的目的之三在于提供嘧啶衍生物在制備JAK3激酶抑制劑中的應用。
[0015] 本發明的目的之四在于提供嘧啶衍生物在制備治療與JAK3激酶活性異常相關的 疾病的藥物中的應用。
[0016] 本發明提供了式（I)所示的嘧啶衍生物或其藥學上可接受的鹽：
[0018] 其中，
[0019] A選自6~10元的芳香環或5~10元的雜芳環；
[0020] X為鹵素；
[0021] R1獨立地選自氫、氰基、鹵素、氨基、羥基、C1~C6的烷基或鹵代烷基、C1~C6的 烷氧基中的一個或多個；
[0022] R2獨立地選自氫或鹵素中的一個或多個；
[0023] R3為氫或C1~C6的烷基或取代烷基；
[0024] η為1到7的整數；
[0025] ρ為0到3的整數。
[0026] 本發明還包括式（I)所示化合物的對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑化物 等，優選包括立體異構體或水合物。
[0027] 在本發明中，Α選自6~10元的芳香環或5~10元的雜芳環，優選為苯環或吡啶 環。
[0028] 在本發明中，X為鹵素，優選為氯。
[0029] 在本發明中，R1獨立地選自氫、氰基、鹵素、氨基、羥基、C1~C6的烷基或鹵代烷 基、C