一種(e)-3-氟-1,3-二取代丙-2-烯-1-酮類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種（E)-3-氟-1，3-二取代 丙-2-烯-1-酮類化合物的新制備方法，其通式如（I):
[0003] 式（I)中，R1選自Q 12的直鏈烷基或支鏈烷基、C3 s環烷基、C6 i。芳基、任意取代芳 基、芐基、或任意取代芐基中的一種。R2選自C0-X-R3、CN、硝基、三氟乙酰基、芐基，當X選自 H、OH、SH或NH2中的一種，R3為無取代；當X選自0、S、NH中的一種或無 X，R3選自Q 12的 直鏈烷基或支鏈烷基、C3 s環烷基、C3 s雜環基、C6 i。芳基、任意取代芳基、芐基或任意取代芐 基中的一種。式（I)中的化合物為E-式化合物。 技術背景
[0004] (E)-l，3-二取代丙-2-烯-1-酮結構具有潛在的應用前景，是許多天然產物和生 物活性分子的重要組成部分。文獻 J. Am. Chem. Soc. 1990,112 (4) :1628-1629 和1^!11.0^111· Soc. 1988,110(11) :3695-3697報道了（E)-l，3-二取代丙-2-烯-1-酮結構在天然產物的 全合成構建中的應用，而（E)-3-氟-1，3-二取代丙-2-烯-1-酮由于引入了氟原子，將對 天然產物的活性和代謝產生重要的影響，是對這類天然產物改造的重要合成砌塊；印度專 利 2003CH00706 和中國新藥雜志，2006，5 (22)，1945-1947 分別報道了（E) -3-氟-1，3-二取 代丙-2-烯-1-酮在降壓藥賴諾普利和喹那普利合成工藝中的應用。此外，（E)-3-氟-1， 3_二取代丙-2-烯-1-酮可以作為邁克爾加成反應和狄爾斯-阿爾德反應的受體構津手件 合成切塊，用于合成手性藥物。
[0005] (E) -3-氟-1，3-二取代丙-2-烯-1-酮類化合物的通式⑴如下：
[0007]目前制備這類化合物的方法主要有三類：1)維悌希反應構建雙鍵（維悌希反應指 磷葉立德中碳負離子與醛、酮的加成反應，是一種選擇性制備烯烴的好方法，維悌希試劑也 稱磷葉立德，一種內磷鹽）；2)離去基通過消除反應構建雙鍵；3)氧化烯丙位構建羰基。上 述三種方法的前體一般都需要多步轉化得到，不能直接在市場上購買，而且所有試劑昂貴、 總收率不高、膦試劑污染環境。因此，本領域需要開發新的經濟、簡便、高效、環境友好的合 成方法，降低成本，提高效率。
【發明內容】
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[0008] 本發明要解決的技術問題是提供一種（E) -3-氟-1，3-二取代丙-2-烯-1-酮類 化合物即通式（I)化合物的新制備方法。該一步合成方法的合成路線短，收率高。
[0010] 式（I)中，R1選自Q 12的直鏈烷基或支鏈烷基、C3 s環烷基、C6 i。芳基、任意取代芳 基、芐基、或任意取代芐基中的一種。R2選自C0-X-R3、CN、硝基、三氟乙酰基、芐基，當X選自 H、 OH、SH或NH2中的一種，R3為無取代；當X選自0、S、NH中的一種或無 X，R3選自Q 12的 直鏈烷基或支鏈烷基、C3 s環烷基、C3 s雜環基、C6 i。芳基、任意取代芳基、芐基或任意取代芐 基中的一種。式（I)中的化合物為E-式化合物。
[0011] 更具體的技術方案中，R1選自甲基、正己基或對溴苯基。R2選自COOEt、CN。為解 決上述技術問題，本發明的（E)-3-氟-1，3-二取代丙-2-烯-1-酮類化合物即通式（I)化 合物的制備路線如下：
[0013] 對于上述制備路線，本發明的（E) -3-氟-1，3-二取代丙-2-烯-1-酮類化合物的 具體制備方法，包括如下步驟：
[0014] 以1，2-二醇和含F維悌希試劑為起始原料，經有機溶劑溶解后，加入氧化劑，反應 (如反應溫度為-80°C~100°C，反應時間為0· 5~48小時）得到式（I)化合物。
[0015] 維悌希反應指磷葉立德中碳負離子與醛、酮的加成反應，是一種選擇性制備烯烴 的好方法，維悌希試劑也稱磷葉立德，是一種內磷鹽，本發明中維悌希試劑優選為2-氟乙 氧甲酰基亞甲基三苯基膦或2-氟氰基亞甲基三苯基膦等。
[0016] 上述步驟中，維悌希試劑和1，2_二醇的投料摩爾比為（1~1.5) : 1，優選為（1~ I. 1) ： 1 ;
[0017] 所述有機溶劑選用非質子性溶劑，包括：二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一種或任意多 種混合溶劑；
[0018] 所述氧化劑包括：二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑（DMP)、三氧化鉻、三氧化鉻-硫 酸-丙酮（Jones試劑）、重鉻酸鹽、氧化鉻-批陡配位化合物（Collins試劑）、氯鉻酸批 啶鐺鹽（PCC)、重鉻酸吡啶鐺鹽（PDC)、氟鉻酸吡啶鐺鹽（PFC)、重鉻酸硝鐺鹽（NDC)、二甲 基亞砜-醋酸酐體系（DMS0-Ac20)、二甲基亞砜-二環己基碳二亞胺體系（DMS0-DCC)、二 甲基亞砜-草酰氯體系（DMS0-(C0C1)2)、碳酸銀、次氯酸鹽、氯酸鹽中的一種或任意多種混 合物，優選為二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑（DMP)、氯鉻酸吡啶鐺鹽（PCC)、重鉻酸吡啶鐺鹽 (PDC)；
[0019] 其中，當氧化劑為二氧化錳時：維悌希試劑和二氧化錳的投料摩爾比為（2~ 20. 0) : 1，優選為（2~10) : 1;反應溫度優選為20~70°C，反應時間優選為1~5小 時；
[0020] 當氧化劑為戴斯-馬丁氧化劑（DMP)、氯鉻酸吡啶鐺鹽（PCC)、重鉻酸吡啶鐺鹽 (roc)時：維悌希試劑和氧化劑的投料摩爾比為（2~10. 0) : 1，優選為（2~5) : 1 ;反 應溫度優選為20~70°C，反應時間優選為1~5小時。
[0021] 本發明方法的優點在于：
[0022] 1)合成過程所用起始原料和試劑廉價易得；
[0023] 2) -步合成路線簡潔，操作簡便；
[0024] 3)反應條件溫和，收率良好，可以做到80%以上。
[0025] 該制備（E) -3-氟-1，3-二取代丙-2-烯-1-酮類化合物的方法新穎，是一條全新 的可工業化的合成路線。
【具體實施方式】：
[0026] 通過下列的實施例對本發明作進一步的闡述，本發明的內容并不限于實施例。本 領域的專業人員可以理解，在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以對本發明進行各 種修飾和變化。
[0027] 實施例1 : (E) -2-氟-4-氧代戊2-烯酸乙酯（式3化合物）的制備
[0029] 將1，2_丙二醇（2.26g，29.7mmol)(式1化合物）加入二氯甲烷（50ml)溶解，依次 加入2-氟乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦（式2化合物）（9. 41g，25. 7mmol)、二氧化猛（23. 4g, 270mmol)，室溫攪拌反應12小時，TLC檢測反應完全，過濾、濃縮，柱層析分離得3. 9g純品 (82%收率）（式3化合物）。
[0030] 式 3 化合物：? NMR (500MHz，Chloroform) δ 6.65 (d，J = 52·4Ηζ，1H)，4.23 (q，J = 6. 0Hz，2H)，2. 30(s，3H)，1. 34(t，J = 6. 0Hz，3H). 13C NMR(125MHz，Chloroform) δ 192. 32， 163. 42,156. 17,121. 45,61. 50,27. 47,14. 70. LC-MS ：161. 1[M+H]+.
[0031] 實施例2 : (E) -2-氟-4-氧代癸-2-烯酸乙酯（式5化合物）的制備
[0033] 將1，2_庚二醇（4. 34g，29. 7mmol)(式4化合物）加入二氯甲烷（50ml)溶解，依次 加入2-氟乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦（式2化合物）（9. 41g，26. 7mmol)、二氧化猛（23. 4g, 270mmol)，室溫攪拌反應12小時，TLC檢測反應完全，過濾、濃縮，柱層析分離得5. 10g純品 (75%收率）（式5化合物）。
[0034] 式 5 化合物：? NMR(500MHz，Chloroform) δ 6. 66(d，J = 52. 4Hz，1H)，4. 23(q， J = 6·0Ηζ，2Η)，2.96 (t，J = 8·0Ηζ，2Η) ,1.57-1. 46 (m，2H)，1.45-1. 36 (m，6H)，1.33 (t，J =6.0Hz，3H)，0.96(t，J = 6.4H