氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物的制作方法

氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物的制作方法
【專利說明】氧代喹唑啉基-丁釀胺衍生物
[0001] 發明背景 本發明的目標是，發現有價值性質的新的化合物，尤其是可以用于制備藥物的那些化 合物。
[0002] 本發明涉及抑制端錨聚合酶（Tankyrase) (TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-I 的活性的氧代喹唑啉基-丁酰胺衍生物。因此，本發明的化合物用于治療疾病，例如，癌癥、 多發性硬化、心血管疾病、中樞神經系統損傷和各種形式的炎癥。本發明還提供了制備這些 化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物以及使用含有這些化合物的藥物組合物來治 療疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)是PARP酶家族的成員。酶的這個不斷增長 家族由 PARP (例如，PARP-1、PARP_2、PARP_3 和 Vault-PARP)以及端錨聚合酶（Tankyrases) (TANK)(例如，TANK-I和TANK-2)組成。PARP還稱為聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶 或PARS (聚（ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 有絲分裂紡錘體相關的聚（ADP-核糖）的聚合似乎需要TANK-I。TANK-I的聚 ADP-核糖基化活性對于紡錘體雙極性的精確形成和維持是很關鍵的。此外，已經證明，在分 裂后期之前的正常端粒分離需要TANK-I的PARP活性。干擾端錨聚合酶（tankyrase) PARP 活性導致畸形有絲分裂，引起暫時的細胞周期停滯，這可能由于紡錘體檢測點活化，而后引 起細胞死亡。因此，期望端錨聚合酶（tankyrases)抑制作用對增殖的腫瘤細胞具有細胞毒 素作用（W0 2008/107478)。
[0005] M. Rouleau等人，在Nature Reviews, Volume 10，293-301 的臨床癌癥研究（表 2, 298頁）中記載了 PARP抑制劑。
[0006] 按照 Horvath 和 Szabo (Drug News Perspect 2〇 (3)，2〇〇7 年 4 月，IT7I-I8I)的綜 述，最近的研究證明，PARP抑制劑增加了癌細胞死亡，這主要是因為它們妨礙各種水平的 DNA修復。更近的研究還證明，PARP抑制劑通過抑制生長因子表達，或通過抑制生長因子 誘導的細胞增殖響應，抑制血管生成。這些發現還與PARP抑制劑的體內抗癌效果的模式有 關。
[0007] Tentori 等人，（Eur. J. Cancer, 2007，43(14)2124-2133)的研究還表明，PARP 抑制劑能夠消除VEGF或胎盤生長因子誘導的迀移，并且防止在基于細胞的系統中形成小 管類網絡，以及減少體內血管生成。該研究還證明，在PARP-I剔除的小鼠中，生長因子誘導 的血管生成不充分。研究結果為靶向PARP用于抗血管生成提供了證據，為PARP抑制劑在 癌癥治療中的用途增加了新的治療意義。
[0008] 眾所周知的是，保守信號途徑的缺陷在基本上所有癌癥的起源和性質方面起到關 鍵作用（E.A. Fearon, CancerCell, Vol. 16，Issue 5，2009，366-368) oWnt 途徑是抗 癌癥治療的靶標。Wnt途徑的關鍵特征是被β-連環蛋白破壞復合物所造成的β-連環蛋 白的蛋白水解（降解）受到控制。蛋白，例如WTX、APC或Axin，與降解過程有關。β-連 環蛋白的合適降解對于避免在許多癌癥中觀察到的Wnt途徑的不合適活化很重要。端錨 聚合酶（Tankyrases)抑制Axin的活性，并由此抑制β-連環蛋白的降解。因此，端錨聚 合酶（tankyrase)抑制劑使β-連環蛋白的降解提高。期刊Nature中的文章，不但提供 了對于控制Wnt信號的蛋白的重要新見解，而且進一步支持了通過小分子來拮抗β -連環 蛋白水平和位置的方法（Huang等人，2009 !Nature, Vol 461，614-620)。化合物XAV939 抑制DLD-I-癌細胞的生長。他們發現，XAV9393通過提高AXINl和AXIN2蛋白的水平，阻 礙β-連環蛋白的Wnt-刺激的積聚。作者隨后的工作證明，XAV939通過抑制端錨聚合酶 (tankyrases) 1 和 2 (TNKS1 和 TNKS2)來控制 AXIN 水平，端錨聚合酶（tankyrases) 1 和 2 兩 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成員（S.J. Hsiao等人，Biochimie 90， 2008，83-92)。
[0009] 已經發現，按照本發明的化合物和其鹽具有很有價值的藥理學性能，同時具有很 好的耐受性。
[0010] 本發明特別涉及抑制端錨聚合酶（Tankyrase) 1和2的式I化合物、包含這些化合 物的組合物以及其治療TANK誘導的疾病和障礙的使用方法。
[0011] 此外，式I的化合物可以用于TANK的活性或表達的分離和研究。另外，它們尤其 適合用于與無調節的或紊亂的TANK活性有關的疾病的診斷方法。
[0012] 宿主或患者可以屬于任何哺乳動物，例如，靈長類，尤其是人；嚙齒類，包括小鼠、 大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓，等等。對于試驗研究來說，動物模型是有意義的模型，為治 療人類疾病提供模型。
[0013] 具體細胞對于按照本發明化合物的治療的敏感性可以通過體外試驗來測定。典型 地，使細胞的培養物與各種濃度的按照本發明的化合物結合一段時間，使活性劑（例如，抗 IgM)足以誘導細胞響應，例如，表面標志物的表達，通常在大約一小時和一周之間。使用從 血液或活檢樣品中獲得的培養的細胞，可以進行體外試驗。使用辨別標志物的特定抗體，通 過流式細胞術，評價所表達的表面標志物的量。
[0014] 劑量根據使用的具體化合物、具體疾病、患者狀態等等而變化。治療劑量典型地足 以顯著地使靶組織中的不希望有的細胞群體減少，同時保持患者的生命力。通常連續治療， 直到出現顯著減少為止，例如，細胞負荷量減少至少大約50%，并且可以連續治療，直到在身 體內基本上檢測不到不希望有的細胞為止。 現有技術
[0015] E. Wahlberg 等人，Nature Biotechnology (2012)，30 (3)，283〇
[0016] 下列喹唑啉酮被描述為端錨聚合酶（Tankyrase)抑制劑：
ICM(TNKS1)=590 nM, IC5QJNKS2)=600 nM;細胞試驗：在 3〇μΜ 下無效。
[0017] Μ. D. Shultz 等人，Journal of Medicinal Chemistry 2013 (2013 年 11 月 7 日 出版）。
[0018] 下列喹唑啉酮被描述為端錨聚合酶（Tankyrase)抑制劑：
文獻數據：ICm(TNKSI) =50 nM, IC5Q(TNKS2) =22 nM。
[0019] 在相同公開出版物中，下列苯甲酰基哌啶衍生物被描述為端錨聚合酶 (Tankyrase)抑制劑：
IC50(TNKSl) =2 nM, IC5Q(TNKS2) =0.6 nM;細胞試驗：EC5Q=35 nM。
[0020] H. Bregman 等人，Journal of Medicinal Chemistry (2013)，56 (3)，1341。
[0021] 下列喹唑啉酮被描述為端錨聚合酶（Tankyrase)抑制劑：
IC50(TNKSl) =7. 4 nM, IC50(TNKS2) =4. 4 nM ;細胞試驗：EC50=320 nM。
[0022] 本發明的化合物顯著地更具活性。
[0023] 其它端錨聚合酶（tankyrase)抑制劑記載在 WO 2013/012723、W0 2013/010092 和 WO 2013/008217 中。
[0024] 本發明概述 本發明涉及式I的化合物：
其中 Z代表
X代表CH或N， R1、R2各自彼此獨立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、CN、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， R6代表CN或2-嘧啶基， R7代表 Het2， A代表具有1-8個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中，一或兩個非相鄰的CH-和/或CH2-基 團可以被N-和/或0-原子替代，其中，1-7個H原子可以被F、Cl和/或OH替代， Y代表可以被A或（CH2) ^et1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其每個可以被A取代， Het2代表吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基，其每個 可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
[0025] 本發明還涉及這些化合物的旋光體（立體異構體）、對映體、外消旋體、非對映體 和水合物以及溶劑化物。
[0026] 此外，本發明涉及式I化合物的可藥用衍生物。
[0027] 術語"化合物的溶劑化物"是指惰性溶劑分子加合到化合物上，是由于它們相互的 吸引力而形成的。溶劑化物是，例如，單或二水合物或醇化物。
[0028] 可以理解，本發明還涉及鹽的溶劑化物。
[0029] 術語"可藥用衍生物"是指，例如，按照本發明的化合物的鹽，以及所謂的前體藥物 化合物。
[0030] 除非另外說明，否則，本文使用的術語"前體藥物"是指在生物學條件（體外或體 內）下可以水解、氧化或反應以提供活性化合物（尤其是式I的化合物）的式I化合物的 衍生物。前體藥物的例子包括但不局限于：包括生物可水解的部分的式I化合物的衍生物 和代謝物，例如，生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水 解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯類似物。在某些實施方案中，帶有 羧基官能團的化合物的前體藥物是羧酸的低級烷基酯。羧酸酯方便地由分子上存在的任 何羧酸部分的酯化而形成。前體藥物可以典型地使用眾所周知的方法制備，例如，下列文獻 記載的那些方法=Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley)和 Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)〇
[0031] 術語"有效量"表示在組織、系統、動物或人中引起研究人員或醫生所研究的或希 望的生物學或醫學響應的藥物的量或藥用活性組分的量。
[0032] 另外，術語"治療有效量"表示與沒有接受這種數量的相應患者相比較，具有下列 后果的數量： 改善治療、治愈、預防或消除疾病、綜合征、病癥、障礙、失調或副作用，或者，還減慢疾 病、障礙或病癥的發展。
[0033] 術語"治療有效量"還包括有效提高正常生理功能的數量。
[0034] 本發明還涉及式I化合物的混合物的用途，例如，兩個非對映體的混合物，例如， 比例為 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100 或 1:1000 的混合物。
[0035] 尤其優選，這些是立體異構化合物的混合物。
[0036] "互變異構體"是指互相平衡的化合物的異構形式。異構形式的濃度取決于得到化 合物的環境，并且可以不同，例如，取決于化合物是否是固體或是否在有機或水溶液中。
[0037] 本發明涉及式I的化合物和其鹽，以及制備式I的化合物和其可藥用鹽、溶劑化 物、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于： 式II的化合物
其中，Z具有權利要求1所示的含義， 與式ΠΙ的化合物反應，
其中，R1、R2和R 3具有權利要求1所示的含義， L代表Cl、Br、I，或游離或反應性的功能上修飾的OH基團， 和/或 式I的堿或酸轉變為一種它的鹽。
[0038] 在上文和下文中，基團R1、!?2、!?3和Z具有為式I所指出的含義，除非另外明確地說 明。
[0039] A代表烷基，它是無支鏈的（直鏈）或支鏈烷基，并且具有2、3、4、5、6、7或8個C 原子。優選，A代表乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，更進一步的戊基、1-、 2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3_或4-甲基 戊基、1，I-、1，2_、1，3_、2, 2_、2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1-或 2_ 乙基丁基、1-乙基-1-甲基 丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，進一步優選，例如，三氟甲基或 1_羥基_1_甲基乙基。
[0040] 尤其優選，A代表具有2、3、4、5或6個C原子的烷基，優選乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
[0041] 此外，優選，A 代表 CH2OCH3、CH2CH2OH 或 CH2CH2OCH3。
[0042] 優選，R1代表H。
[0043] 優選，R2代表H或F。
[0044] 優選，R3代表 H、CH 3或 F。
[0045] 優選，R4代表H、CN、OCH3U-乙基-IH-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡 唑-4-基或1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基。
[0046] 優選，R5代表 H、CH 3、F 或 0CH3， 優選，Het1代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其每個可以被甲基取代。
[0047] 優選，Het2代表吡唑基或咪唑基，其每個可以被甲基取代。
[0048] 尤其優選，Het1代表吡咯烷基或哌啶基。
[0049] 優選，η代表1、2或3。
[0050] 在整個本發明中，出現多于一次的所有基團可以相同或不同，即，它們彼此獨立。
[0051] 式I的化合物可以具有一個或多個手性核心，并因此可以出現各種立體異構形 式。式I涵蓋所有這些形式。
[0052] 相應地，本發明尤其涉及式I的化合物，其中，至少一個所述基團具有一種上述優 選的含義。化合物的一些優選基團可以通過下列子式Ia至Ic表示，它們與式Ia相符，其 中，沒有更詳細表示的基團具有為式I所指出的含義，但是，其中 在Ia中，A代表具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中，一或兩個非相鄰的CH2-基 團可以被〇-原子替代，其中，1-7個H原子可以被F和/或OH替代； 在Ib中，R1、R2各自彼此獨立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、CN、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， A代表具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中，1-3個H原子可以被F和/或OH替 代； Y代表可以被A、甲氧基乙基或（CH2) Jet1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其每個可以被A取代， Het2代表吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基，其每個 可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4 ; 在Ic中，R1代表Η， R2代表H或F， R3代表H、CH 3或F， R4代表H、CN、OCH3U-乙基-IH-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡唑-4-基 或1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基， R5代表 H、CH 3、F 或 OCH3, Het2代表吡唑基或咪唑基，其每個可以被A取代， A代表具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中，1-3個H原子可以被F和/或OH替 代； 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
[0053] 優選，本發明涉及式Id的化合物
其中 R1、R2各自彼此獨立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， A代表具有1-8個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中，一或兩個非相鄰的CH-和/或CH2-基 團可以被N-或0-原子替代，其中，1-7個H原子可以被F或Cl替代， Y代表可以被A或（CH2) ^et1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其每個可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
[0054] 相應地，本發明尤其涉及式Id的化合物，其中，至少一個所述基團具有一種上述 優選的含義。化合物的一些優選基團可以通過下列子式Ida至Idc表示，它們與式Id相符， 其中，沒有更詳細表述的基團具有為式Id所指出的含義，但是，其中 在Ida中，A代表具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中，一或兩個非相鄰的CH2-基 團可以被〇-原子替代，其中，1-7個H原子可以被F替代； 在Idb中，R1、R2各自彼此獨立地代表H、F或Cl， R3代表 H、F、Cl、CH3SOCH 3， R4代表 H、F、A、OA 或 Y， R5代表 H、F、A 或 0A， A代表具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基， Y代表可以被A、甲氧基乙基或（CH2) Jet1取代的吡唑基， Het1代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其每個可以被A取代， η 是 0、1、2、3 或 4 ; 在Idc中，R1代表Η， R2代表H或F， R3代表CH 3或F， R4代表H、OCH3U-乙基-IH-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-吡唑-4-基或 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基， R5代表 H、CH 3、F 或 OCH3; 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
[0055] 另外，式I的化合物以及制備它們的起始原料，是利用本身已知的方法制備的， 如文獻所述（例如，在標準工具書中，例如，Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)，確切地說， 在已知的和適合于所述反應的反應條件下。本文還可以使用本文沒有更詳細提到的本來已 知的變體。
[0056] 式II和III的原料化合物通常是已知的化合物。然而，如果它們是新的化合物， 它們可以利用本身已知的方法來制備。
[0057] 優選，式I的化合物可以通過式II的化合物與式III的化合物反應來獲得。
[0058] 在式III的化合物中，優選，L代表Cl、Br、I或游離的或反應性地修飾的OH基團， 例如，活性酯、咪唑化物或具有1-6個C原子的烷基磺酰氧基（優選甲磺酰氧基或三氟甲基 磺酰氧基）或具有6-10個C原子的芳基磺酰氧基（優選苯基-或對甲苯基磺酰氧基）。
[0059] 反應通常在酸-結合劑的存在下進行，優選有機堿，例如，DIPEA、三乙胺、二甲苯 胺、吡啶或喹啉。
[0060] 加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或堿金屬或堿土金屬，優選 鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽，也可以是有利的。
[0061] 根據所使用的條件，反應時間在幾分鐘和14天之間，反應溫度在大約-30°和 140°之間，通常在-10°和90°之間，尤其是在大約0°和大約70°之間。
[0062] 合適的惰性溶劑的例子是：經，例如，己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化經，例 如，三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、正 丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃（THF)或二噁烷；二醇醚，例 如，乙二醇一甲基或一乙基醚、甘醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮，例如，丙酮或丁酮；酰胺， 例如，乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF);腈，例如，乙腈；亞砜，例如，二甲亞砜 (DMSO);二硫化碳；羧酸，例如，甲酸或乙酸；硝基化合物，例如，硝基甲烷或硝基苯；酯，例 如，乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
[0063] 特別優選乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和/或DMF。
[0064] 藥用鹽及其它形式 所述按照本發明的化合物可以使用它們的最終非鹽形式。另一方面，本發明還包括這 些化合物的藥用鹽形式的用途，通過本領域已知的方法，這些藥用鹽可以衍生自各種有機 和無機酸和堿。式I化合物的藥用鹽形式的大部分是通過常規方法制備的。如果式I的化 合物包含羧基，則它的合適鹽之一可以由化合物與合適的堿的反應形成，得到相應的堿加 成鹽。這種堿是，例如，堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫 氧化物，例如，氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇化物，例如，乙醇鉀和丙醇鈉；以及各種有機 堿，例如，哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。還包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I的化 合物的情況下，酸加成鹽可以如下形成：用藥用有機和無機酸處理這些化合物，例如，氫鹵 酸，例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，其它無機酸和其相應的鹽，例如，硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽 等等，以及烷基-和單芳基磺酸鹽，例如，乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，及其它有機酸 和其相應的鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸 鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽，等等。相應地，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括下列鹽：乙酸 鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫 鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷 丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、 甲酸鹽、粘酸鹽（得自于粘酸）、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸 鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基 乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二 酸鹽、苦杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、 膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這沒有限制性。
[0065] 此外，按照本發明的化合物的堿鹽包括：鋁、銨、鈣、銅、鐵（III)、鐵（II)、鋰、鎂、 錳（III)、錳（II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這沒有限制性。上述鹽當中，優選，銨鹽；堿金屬鈉和鉀 鹽，以及堿土金屬鈣和鎂鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的式I化合物的鹽還包括下列的鹽： 伯、仲和叔胺、取代的胺，還包括天然存在的取代的胺、環胺和堿離子交換樹脂，例如精氨 酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、Ν，Ν'-二芐基乙二胺（苯乍生）、二環己基胺、二乙醇 胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基 哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺（hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、 N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三羥乙基胺、三乙 胺、三甲胺、三丙胺和三（羥甲基）甲胺（氨基丁三醇），但這沒有限制性。
[0066] 包含堿性氮基團的本發明的化合物可以被季銨化，例如，使用試劑（C1-C4)烷基 鹵，例如，甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二（C1-C4)烷基酯，例如，硫酸 二甲基、二乙基和二戊基酯；（C 1(] C18)鹵化經，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂 基的氯、溴和碘化物；以及芳基（C1-C 4)烷基鹵，例如，芐基氯和苯乙基溴。水和油溶的按照 本發明的化合物可以使用這種鹽來制備。
[0067] 優選的上述藥用鹽包括：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡 糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苦杏仁酸鹽、葡甲胺、硝 酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代 蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但這沒有限制性。
[0068] 特別優選鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥 珀酸鹽。
[0069] 使游離堿形式的式I的堿性化合物與足夠數量的目標酸接觸，以常規方式形成 鹽，由此制備式I的堿性化合物的酸加成鹽。鹽形式與堿接觸，并以常規方式分離游離堿， 可以使游離堿再生。根據某些物理性能，例如，在極性溶劑中的溶解度，游離堿形式在某些 方面與其相應的鹽形式不同；然而，對于本發明來說，鹽與其相應的游離堿形式對應。
[0070] 正如所敘述的那樣，式I化合物的可藥用堿加成鹽是由金屬或胺形成的，例如，堿 金屬和堿土金屬或有機胺。優選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺是N，Ν'-二芐基乙 二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
[0071 ] 使游離酸形式的按照本發明的酸性化合物與足夠數量的目標堿接觸，以常規方式 形成鹽，由此制備按照本發明的酸性化合物的堿加成鹽。鹽形式與酸接觸，并以常規方式分 離游離酸，可以使游離酸再生。根據某些物理性能，例如，在極性溶劑中的溶解度，游離酸形 式在某些方面與其相應的鹽形式不同；然而，對于本發明來說，鹽與其相應的游離酸形式對 應。
[0072] 如果按照本發明的化合物包含多于一個的能夠形成這種類型的可藥用鹽的基團， 則本發明還包括復鹽。典型的復鹽形式包括，例如，酒石酸氫鹽、雙乙酸鹽、富馬酸氫鹽、二 葡甲胺、磷酸氫鹽、二鈉和三鹽酸鹽，但這沒有限制性。
[0073] 關于上面所陳述的內容，能夠看出，在本發明中，術語"藥用鹽"是指含有式I化合 物的一種鹽形式的活性組分，尤其是，與游離態的活性組分或早期使用的活性組分的任何 其它鹽形式相比較，如果這種鹽形式可賦予活性組分改善的藥物動力學性能的話。活性組 分的藥用鹽形式還可以使這種活性組分第一次具有先前沒有的目標藥物動力學性能，甚至 在這種活性組分的體內治療效能方面，可以對這種活性組分的藥效具有正面影響。
[0074] 同位素 此外，意在式I的化合物包括其同位素標記的形式。式I化合物的同位素標記的形式 與這種化合物相同，只不過所述化合物的一個或多個原子，被原子量或質量數不同于通常 天然存在的原子的原子量或質量數的原子替代。容易商購的并且可以通過眾所周知的方法 結合進式I化合物中的同位素的例子包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分別 為 2H、3H、13C、14C、15N、 ls0、170、31P、32P、35S、 lsF和36CL包含一個或多個上述同位素和