一類含硒或碲的聚合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬醫用高分子材料技術領域，具體涉及一類含硒或碲的聚合物及其制備方 法與應用。
【背景技術】
[0002] 生物醫用高分子材料具有良好的生物相容性和易調節的生物可降解性等諸多優 點，是生物醫用材料研究的一個重要方向，其在藥物緩控釋、組織工程等領域具有廣闊的應 用前景。其中，可降解的兩親性嵌段共聚物尤其受到人們關注。
[0003] 人體健康與微量元素的關系是當今的研究熱點。硒作為人體必備微量元素之一， 具有獨特的氧化還原響應、配位響應等功能，尤其是抗氧化性，使得硒化合物在體內可以清 除過量的自由基。這些獨特的性質使得含硒高分子在藥物緩釋載體、半導體材料、刺激響應 材料等領域都具有潛在應用價值。
[0004] 將硒或碲這兩種元素引入兩親性嵌段聚合物中制備得到新型的含硒或碲聚合物， 由于硒或碲的獨特性質，該聚合物也將具有還原響應、配位響應等功能，將在藥物緩控釋載 體、刺激響應材料等領域具有獨到的應用。
[0005] 目前，癌癥是威脅人類生命健康的最大疾病。在臨床上，手術加化療仍然是治療癌 癥的主要手段。傳統化療藥物的給藥方式往往具有嚴重的毒副作用，且實際達到腫瘤部位 的有效濃度偏低。促進藥物在腫瘤部位富集，進而增強化療效果是當下研究的熱點。
[0006] 喜樹堿類藥物如拓撲替康、伊立替康，是一種細胞毒性喹啉類生物堿，能抑制DNA 拓撲異構酶（Τ0Ρ0 I)，是目前的一線抗癌藥物。紫杉醇類藥物屬有絲分裂中的微管抑制劑， 能夠聚合和穩定細胞內微管，致使快速分裂的腫瘤細胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使微 管不再分開，可阻斷細胞于細胞周期之G2與M期，使癌細胞復制受阻斷而死亡。阿霉素類 藥物與DNA利用插入和抑制大分子的生物合成來相互作用。這個作用抑制了解開DNA超螺 旋的拓撲異構酶Π 。在拓撲異構酶II為了復制而解開DNA鏈后，阿霉素會穩定拓撲異構酶 II，防止DNA雙股螺旋再結合在一起，從而停止復制過程。順鉑類抗癌藥也是臨床常用的抗 癌藥物，具有抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤藥有協同作用、且無交叉耐藥等特點。其主要 抗癌機制是通過與DNA雙螺旋上鳥嘌呤的N7原子相結合，阻止DNA雙鏈的解螺旋和分離， 從而抑制細胞分裂，最終導致細胞凋亡。
[0007] 然而，紫杉醇類與喜樹堿類藥物溶解性差，極大的限制了其應用。臨床上傳統的抗 癌藥物給藥方式如靜脈給藥，半衰期短，這不僅使藥物體內利用率降低，藥效下降，還導致 某些嚴重的副作用，包括惡心嘔吐等消化道反應、腎毒性、耳毒性、神經毒性以及骨髓抑制 等等。因此，開發出脂質體、膠束、納米粒、囊泡、微球等新型的藥物輸送系統，以提高藥物抗 腫瘤效率，降低對病人毒副作用是近年來的研究熱點。
[0008] 本發明將含硒或含碲小分子與兩親性嵌段共聚物通過化學鍵合的方法得到含硒 或含碲的嵌段共聚物。所制備的含硒或含碲嵌段共聚物具備恰當的兩親性時，能夠被制成 膠束、納米粒、囊泡及微球等。在上述含硒或碲聚合物溶液體系中加入一種或多種藥物可制 備得到相應聚合物/藥物緩控釋給藥體系。該體系可通過各種方式注射給藥，能夠顯著延 長藥物的體內半衰期，增強藥物的治療效果，并降低全身毒副作用。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于提出一類含硒或含碲兩親性嵌段共聚物的聚合物及制備方法 與應用。
[0010] 本發明提出的含硒或碲的聚合物，是由含硒或含碲小分子與兩親性嵌段共聚物化 學鍵合得到的含硒或碲兩親性嵌段共聚物。
[0011] 本發明的含硒或碲的聚合物中，所述的兩親性嵌段共聚物是由作為親水嵌段的聚 乙二醇和作為疏水嵌段的可降解的聚酯或聚氨基酸構成。
[0012] 本發明的兩親性嵌段共聚物中： (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為200至10000,含量為5-95 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量為95-5 wt%，記為B聚合物嵌段。
[0013] 本發明的兩親性嵌段共聚物中，聚酯嵌段選自選自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚 L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚己內酯、聚烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚 1，4,8_三氧雜螺[4.6] - 9-十一烷酮、聚對二氧六環酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
[0014] 本發明的兩親性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段選自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨 酸、聚賴氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一種，或者上述各類聚氨基酸的任何形式的 共聚物。
[0015] 本發明的兩親性嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共 聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A (BA) "或B (AB) "嵌段構型的多嵌段共聚物，其 中刀為2至20的整數； 本發明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是親水的羥基、氨基、羧 基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜 環基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
[0016] 本發明的含硒或碲的聚合物中，所述含硒或含碲小分子中含有羥基、羧基、醛基、 巰基、氨基功能性反應基團中的一種或數種。
[0017] 本發明的含硒或碲的聚合物中，所述的含硒或含碲的兩親性嵌段共聚物由含硒或 含碲小分子的功能基團與兩親性嵌段共聚物的端基或側基通過共價鍵相連得到。
[0018] 本發明的含硒或碲的聚合物中，將含硒或碲小分子記作F，兩親性嵌段共聚物記作 P，得到的含硒或碲的兩親性嵌段共聚物可具備以下結構： (1) 以含硒或碲小分子為偶聯劑，兩端為嵌段共聚物，即P-F-P型； (2) 嵌段共聚物兩端各接一個含硒或碲小分子，即F-P-F型； (3) 嵌段共聚物一端接一個含硒或碲小分子，即P-F型； (4) 多個嵌段共聚物通過含硒或碲小分子進行擴鏈，即P-(F-P)nS F-(P-F) n型； (5) 嵌段共聚物上接枝含硒或碲小分子，即P-g-F型。
[0019] 本發明的含硒或碲的聚合物是上述任意一種嵌段共聚物，也可以是上述兩種或兩 種以上嵌段共聚物的混合物。
[0020] 本發明的含硒或碲的聚合物能夠用于制備緩控釋的藥物輸送系統。
[0021] 所述的藥物輸送系統可以是膠束、納米粒、囊泡及微球等，其中膠束、納米粒、囊泡 的粒徑為10 nm-700 nm，微球的粒徑為0.85 |Jm-800 Mm。
[0022] 所述的膠束、納米粒、囊泡及微球包裹有各種藥物。
[0023] 所述藥物包括但不限于下述結構式所示的化合物：
[0024] 本發明的含硒或碲的聚合物制成的膠束、納米粒、囊泡及微球中還可加入調節劑， 調節劑的重量百分含量為0. 01-15% ;調節劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、（碘）甘油、二甲 硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性劑、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚 糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠、透明質酸、聚乙二醇中的一種，或其中 幾種的組合。
[0025] 本發明的含硒或碲聚合物制成載藥的膠束、納米粒、囊泡及微球中也可以進一步 混合其他類型的聚合物、甚至非聚合物成分，以調整藥物釋放速率、材料的降解速率等參 量。
[0026] 本發明的硒或碲聚合物制成的載藥膠束、納米粒、囊泡及微球可以經靜脈注射、皮 下注射、肌肉注射，瘤內或瘤旁注射等方式給藥。
[0027] 本發明的硒或碲聚合物制成的載藥膠束、納米粒、囊泡及微球可以用于治療腦腫 瘤、肝癌、口腔癌、膽囊癌、皮膚癌、血管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺 癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸 癌、頭頸部癌等原發或繼發的腫瘤。
[0028] 本發明優點在于： 本發明提出的含硒或碲的聚合物是以化學鍵合方式將含硒或碲小分子共價連接在嵌 段共聚物中。所制備的嵌段共聚物具有兩親性，能夠制成膠束、納米粒、囊泡及微球等，并且 具有還原響應、配位響應等功能。這些粒子包裹藥物后得到緩控釋的藥物輸送系統，可通過 各種方式注射給藥，所包載的藥物可以根據需要從輸送系統中緩控釋地釋放，從而降低給 藥頻率、提高治療效果，并減少藥物的毒副作用。
【附圖說明】
[0029] 圖1.含硒兩親性嵌段共聚物Bi (mPEG-PLGA) -Se的透射電鏡圖。
【具體實施方式】
[0030] 下面通過實例進一步描述本發明，但不限于這些實施例。
[0031] 實施例1 在100 mL支口圓底燒瓶中加入硒粉4. 74g，加入脫氧的去離子水20mL，攪拌均勻。在 冰浴和氬氣氣氛下，向體系中逐滴加入含有4. 54g的硼氫化鈉溶液至體系無色。得到硒氫 化鈉溶液，記作NaHSe。取13. Og三氯丙酸溶于30mL脫氧的去離子水中，向其中加入Na2CO3 調節PH值至8.0。將此三氯丙酸溶液加入到硒氫化鈉溶液中，氬氣氣氛下室溫反應12 h后 過濾。濾液中加入I mol/L HCl酸化至pH 3~4,產生大量深紅色沉淀。用乙酸乙酯萃取三 次，萃取液中加入無水硫酸鎂干燥3-4 h后，除去溶劑并重結晶。得到兩端修飾羧基的含硒 小分子，Se (CH2CH2COOH) 2，產率 53%。
[0032] 實施例2 在100 mL支口圓底燒瓶中加入硒粉2.37 g，加入脫氧的去離子水15 mL，攪拌均勻。 在冰浴和氬氣氣氛下，向體系中逐滴加入含有2.27 g的硼氫化鈉溶液至體系無色。繼續加 入2. 37 g硒粉，升溫至105°C反應20 min，得到二硒化鈉溶液，記作Na2Se2。取6. 5 g三氯 丙酸溶于15 mL無氧水中，向其中加入Na2CO3調節pH值至8. 0。將此三氯丙酸溶液加入到 二硒化鈉溶液中，氬氣氣氛下室溫反應12 h后過濾。濾液中加入I mol/L HCl酸化至pH 3~4,產生大量深紅色沉淀。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液中加入無水硫酸鎂干燥3-4 h后， 除去溶劑并重結晶。得到兩端修飾羧基的二硒小分子，SeSe (CH2CH2COOH) 2，產率53%。
[0033] 實施例3 在100 mL支口圓底燒瓶中加入碲粉3. 83g，加入脫氧的去離子水15 mL，攪拌均勻。在 冰浴、氬氣氣氛下，向體系中逐滴加入含有2. 27 g的硼