制備苯并氧氮雜*化合物的方法
【專利說明】制備苯并氧氮雜章化合物的方法
[0001] 對相關申請的交叉引用
[0002] 按照37CFR § 1. 53 (b)提交的本非臨時申請按照35USC § 119 (e)要求于2013年3 月13日提交的美國臨時申請61/799, 619的權益且將其整體引入本申請作為參考。
技術領域
[0003] 本發明涉及制備PI3K抑制劑化合物⑶C-0032的方法。
【背景技術】
[0004] 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)是在肌醇環的3-羥基殘基處對脂質進行磷酸化的脂質 激酶（Whitman et al (1988) Nature, 332:664)。由 PI3-激酶生成的 3-磷酸化磷脂（PIP3) 充當以下第二信使，所述第二信使募集具有脂質結合結構域（包括錘型同源（PH)區域）的 激酶如Akt和磷酸肌醇依賴性激酶-I (PDKl)。Akt與膜PIP3的結合引起Akt向質膜的易 位，這使Akt與TOKl接觸，而后者負責活化Akt。腫瘤抑制磷酸酶PTEN使PIP3脫磷酸化且 由此充當Akt活化的負調節劑。PI3-激酶Akt和TOKl在調節包括細胞周期調節、增殖、存 活、凋亡和活動性在內的多種細胞過程中是重要的且是疾病如癌癥、糖尿病和免疫炎癥的 分子機制中的關鍵組成部分（Vivanco et al(2002)Nature Rev. Cancer 2:489 ;Phillips et al (1998)Cancer 83:41)〇
[0005] 癌癥中主要的PI3-激酶亞型是I類PI3-激酶pllOa (alpha) (US 5824492 ; US 5846824 ;US 6274327)。其它亞型參與心血管疾病和免疫炎性疾病（Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396 ；Patel et al (2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and ffaterfield MD (2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz ff J，Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)〇 PI3 激酶/Akt/PTEN途徑是癌癥藥物開發中有吸引力的靶標，這是因為預期這樣的調節劑 或抑制劑將會抑制增殖、逆轉凋亡阻滯及克服癌細胞中對細胞毒性劑的抗性（Folkes et al (2008)J.Med.Chem. 51:5522-5532 ；Yaguchi et al(2006)Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) :545-556)。PI3K-PTEN-AKT信號傳導途徑在很多種癌癥中是失調的 (Samuels YjWang ZjBardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science ；304(5670) :554 ；Carpten J，Faber AL, Horn C. "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKTl in cancer"（2007)Nature ;448:439-444)。
[0006] ⑶C-0032，也已知為 2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1，2,4-三 唑-5-基）-5, 6-二氫苯并[f]咪唑并[1，2-d] [1，4]氧氮雜萆-9-基）-1Η-吡 唑-1-基）-2-甲基丙酰胺，具有強效的PI3K活性（W0 2011/036280 ;US 8242104)且正在 具有局部晚期或轉移性實體瘤的患者中進行研究。
【發明內容】
[0007] 本發明涉及制備被命名為2_ (4_ (2_ (1_異丙基_3_甲基_1Η_1, 2, 4_二 唑-5-基）-5, 6-二氫苯并[f]咪唑并[1，2-d] [1，4]氧氮雜草-9-基）-IH-吡 唑-1-基）-2-甲基丙酰胺且具有以下結構的PI3K抑制劑I (⑶C-0032)及其立體異構體、 幾何異構體、互變異構體和藥用鹽的方法：
[0009] 本發明另一個方面包括可用于制備⑶C-0032且具有以下結構的新穎中間體：
[0013] 定義
[0014] 術語"手性"是指具有鏡像配對體不可重疊性的分子，而術語"非手性"是指可與 其鏡像配對體重疊的分子。
[0015] 術語〃立體異構體〃是指具有相同化學組成但原子或基團具有不同空間排列的化 合物。
[0016] 〃非對映異構體〃是指具有兩個或更多個手性中心且其分子不互為鏡像的立體異 構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質和反應活性。非對映 異構體的混合物可通過高分辨率分析操作例如電泳和色譜來分離。
[0017] 〃對映異構體〃是指化合物的互為不可重疊鏡像的兩種立體異構體。
[0018] 本申請使用的立體化學定義和常識大體遵循S. P. Parker, Ed.，McGraw-Hi 11 Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company, New York ;和Eliel, E. and Wilen，S.，''Stereochemistry of Organic Compounds"，John ffiley&Sons, Inc. , New York，1994。本發明化合物可含有不對稱中心或手性中心，因此以不同立體異構形式存在。 所預期的是，本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限于非對映異構體、對映異構體 和阻轉異構體及它們的混合物例如外消旋混合物，構成本發明一部分。多種有機化合物以 光學活性形式存在即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。當描述光學活性化合 物時，使用前綴D和L或R和S來表示就分子中的手性中心（或多個手性中心）而言分子 的絕對構型。前綴d和1或（+)和（-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其 中（-)或1表示化合物是左旋的。前綴為（+)或d的化合物是右旋的。就給定的化學結構 而言，除這些立體異構體互為鏡像外，這些立體異構體是相同的。具體的立體異構體還可稱 為對映異構體且上述異構體的混合物常常稱為對映異構體的混合物。對映異構體的50:50 混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性 時，可出現外消旋混合物或外消旋體。術語"外消旋混合物"和"外消旋體"是指兩種對 映異構物質的等摩爾混合物，其不具有光學活性。
[0019] 術語〃互變異構體〃或〃互變異構形式〃是指具有不同能量的可通過低能皇相互 轉化的結構異構體。例如，質子互變異構體（也稱為質子轉移互變異構體）包括通過質子 迀移來進行的相互轉化，例如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括 通過一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。
[0020] 本申請所用的短語"藥用鹽"是指本發明化合物的藥學上可接受的有機或無機鹽。 示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬 酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽（即1，Γ-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽））。 藥用鹽可涉及另一種分子諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子的包合物。抗衡 離子可以是穩定母體化合物電荷的任何有機或無機部分。此外，藥用鹽可在其結構中具有 多于一個帶電原子。多個帶電原子為藥用鹽的部分的實例可具有多個抗衡離子。因此，藥 用鹽可具有一個或多個帶電原子和/或一個或多個抗衡離子。
[0021] 如果本發明化合物為堿，則可通過本領域可用的任何適合的方法制備所需的藥用 鹽，例如，使用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等或用有機酸如乙酸、馬來 酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、吡喃糖基酸諸如葡萄糖 醛酸或半乳糖醛酸、α -羥基酸諸如檸檬酸或酒石酸、氨基酸諸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族 酸諸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸諸如對甲苯磺酸或乙磺酸等處理游離堿。
[0022] 如果本發明化合物為酸，則可通過任何適合的方法制備所需的藥用鹽，例如，用無 機或有機堿諸如胺（伯胺、仲胺或叔胺）、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等處理游離 酸。適當鹽的示例性實例包括但不限于衍生自氨基酸諸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺 和叔胺及環胺諸如哌啶、嗎啉和哌嗪的有機鹽及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰 的無機鹽。
[0023] "溶劑化物"是指一個或多個溶劑分子與本發明化合物的締合或復合。形成溶劑 化物的溶劑的實例包括但不限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術 語"水合物"是指其中溶劑分子是水的復合物。
[0024] 本申請所用的短語"藥用鹽"是指本發明化合物的藥學上可接受的有機或無機鹽。 示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬 酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽（即1，Γ-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽））。 藥用鹽可涉及另一種分子諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子的包合物。抗衡 離子可以是穩定母體化合物電荷的任何有機或無機部分。此外，藥用鹽可在其結構中具有 多于一個帶電原子。多個帶電原子為藥用鹽的部分的實例可具有多個抗衡離子。因此，藥 用鹽可具有一個或多個帶電原子和/或一個或多個抗衡離子。
[0025] ⑶C-0032的制備
[0026] 本發明包括用于合成式I的⑶C-0032即ΡΙ3Κ和mTOR的一種小分子抑制劑（Roche RG7604, CAS登記號1282512-48-4)的途徑、方法、試劑和中間體，所述⑶C-0032具有以下結 構：
[0028] 且可被命名為2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-基）-5, 6-二 氫苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮雜簞-9-基）-1Η-吡唑-1-基）-2-甲基丙酰胺 (US 8242104 ;W0 2011/036280;其通過引用的方式明確地并入本申請）。本申請使用的 ⑶C-0032包括其所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體和藥用鹽。
[0029] 本發明化合物可含有不對稱中心或手性中心，因此以不同立體異構形式存在。所 預期的是，本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限于非對映異構體、對映異構體和 阻轉異構體及它們的混合物例如外消旋混合物，構成本發明一部分。此外，本發明涵蓋所有 幾何和位置異構體。在本申請所示的結構中，當未具體說明任何具體手性原子的立體化學 時，則涵蓋且包括作為本發明化合物的所有立體異構體。當通過表示具體構型的楔形實線 或虛線來具體說明立體化學時，則由此說明和定義立體異構體。
[0030] 本發明化合物可以非溶劑化形式及具有諸如水、乙醇等的藥用溶劑的溶劑化形式 存在且本發明意在涵蓋溶劑化和非溶劑化形式。
[0031] 本發明化合物也可以不同的互變異構形式存在且所有此類形式均包括在本發明 范圍內。術語"互變異構體"或"互變異構形式"指的是可經由低能障互相轉化的具有不同 能量的結構異構體。例如，質子互變異構體（也稱為質子移變互變異構體）包括通過質子 迀移進行的互相轉化，諸如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括通 過一些成鍵電子的重組進行的互相轉化。
[0032] 本發明化合物還涵蓋同位素標記的化合物，它們與本文所述化合物相同，只是一 個或多個原子被具有與自然界通常找到的原子質量或質量數不同的原子