有機化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時申請No. 61/788,551的優先權， 通過引用將其內容合并入本文。
技術領域
[0002] 本發明涉及如下所述的式I的TOEl抑制性化合物、它們的生產方法、它們作為藥 物的用途和包含它們的藥物組合物。這些化合物可用于例如治療涉及多巴胺Dl受體細胞 內途徑障礙的疾病，例如尤其是帕金森病、抑郁、發作性睡眠、精神病、認知功能損害，例如 精神分裂癥中的認知功能損害、或者可通過增強的孕酮信號傳導途徑被改善的障礙，例如 雌性性功能障礙。
[0003] 發明背景
[0004] 已經鑒定了十一個家族的磷酸二酯酶（PDE)，但是僅I族的TOE，即Ca2+-鈣調蛋 白-依賴性磷酸二酯酶（CaM-PDE)已經被證明介導鈣和環核苷酸（例如cAMP和cGMP)信 號傳導途徑。三種已知的CaM-PDE基因，即TOE1A、PDElB和I 3DElC均在人中樞神經系統組 織中表達。PDElA在腦中表達，在海馬區的CAl至CA3層和小腦中以高水平表達，在紋狀體 中以低水平表達。PDElB主要在紋狀體、齒狀回、嗅束中和在與多巴胺Dl受體共定位的額葉 前皮質中表達。其表達與具有高水平分布的腦區域相關。雖然I 3DElB主要在中樞神經系統 中表達，但是其也存在于中性粒細胞中。PDElC更廣泛地在腦中表達。也在心臟和血管平滑 肌中表達。
[0005] 環核苷酸磷酸二酯酶通過使這些環核苷酸水解為它們各自的無活性5' -單磷酸 (5'AMP和5'GMP)而降低細胞內cAMP和cGMP信號傳導。CaM-PDE在介導腦細胞中、特別是 稱為基底核或紋狀體的腦區域內的腦細胞中的信號轉導方面起關鍵作用。例如，NMDA-型谷 氨酸受體活化和/或多巴胺D2受體活化導致細胞內鈣濃度增加，從而引起效應子如鈣調蛋 白依賴性激酶II (CaMKII)和鈣調磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，導致cAMP和cGMP降 低。另一方面，多巴胺Dl受體活化引起核苷酸環化酶活化，從而導致cAMP增加。這種環核 苷酸進而活化蛋白激酶A (PKA ;cAMP-依賴性蛋白激酶）。已知cGMP的產生通過各種刺激發 生在牽涉認知功能的組織中，例如高胞內鈣水平誘導的一氧化氮產生和隨后活化蛋白激酶 G (PKG ; cGMP-依賴性蛋白激酶）。PKG和PKA磷酸化下游信號轉導途徑元件如DARPP-32 (多 巴胺和cAMP-調節的磷蛋白）和cAMP應答元件結合蛋白（CREB)。磷酸化的DARPP-32進而 抑制蛋白磷酸酶-I(PP-I)的活性，從而增加底物蛋白如孕酮受體（PR)的磷酸化狀態，導致 誘導生理反應。Dl受體信號傳導在精神分裂癥中受到破壞，促成該病中的認知缺損。cAMP 和cGMP在認知功能中的作用已經在動物研究中得到充分建立。在嚙齒類動物中的研究已 經表明通過多巴胺Dl或孕酮受體的活化來誘導cAMP和cGMP合成增強與各種生理反應相 關的孕酮信號傳導，所述生理反應包括一些嚙齒類動物中與交配感受性相關的脊柱前凸反 應。參見Mani等人，Science (2000) 287 :1053,其內容引入本文作為參考。
[0006] 因此，CaM-PDE可影響基底核（紋狀體）中的多巴胺調節的和其它的細胞內信號傳 導途徑，包括但不限于氧化氮、去甲腎上腺素能、神經降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸（例 如NMDA受體、AMPA受體）、GABA、乙酰膽堿、腺苷（例如A2A受體）、大麻素受體、利尿鈉肽 (例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和內啡肽細胞內信號傳導途徑。
[0007] 磷酸二酯酶（PDE)活性、特別是磷酸二酯酶I (PDEl)活性在腦組織中作為運動活 動以及學習和記憶的調節劑起作用。TOEl是調節細胞內信號傳導途徑的治療靶點，優選在 神經系統中，包括但不限于多巴胺Dl受體、多巴胺D2受體、氧化氮、去甲腎上腺素能、神經 降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸（例如NMDA受體、AMPA受體）、GABA、乙酰膽堿、腺苷（例 如A2A受體）、大麻素受體、利尿鈉肽（例如ANP、BNP、CNP)、內啡肽細胞內信號傳導途徑和 孕酮信號傳導途徑。例如，PDElB抑制應當通過保護cGMP和cAMP免受降解來增強多巴胺 Dl激動劑的作用，并且應當通過抑制TOEl活性類似地抑制多巴胺D2受體信號傳導途徑，所 述TOEl活性是D2受體-介導的胞內鈣疾病的結果。細胞內鈣水平的長期升高與各種疾病 中的細胞死亡有關，特別是與神經變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病以 及導致中風和心肌梗塞的循環系統障礙中的細胞死亡有關。因此，PDEl抑制劑有潛能可用 于以多巴胺Dl受體信號傳導活性降低為特征的疾病，如帕金森病、多動腿綜合征、抑郁、發 作性睡眠和認知缺損（cognitive impairment)。F1DEl抑制劑還可用于可通過增強孕酮信 號傳導而被減輕的疾病，如雌性性功能障礙。
[0008] 因此，人們仍然需要選擇性地抑制TOEl活性的化合物。
[0009] 發明概述
[0010] 本發明提供式I的化合物：
[0012] 其中
[0013] ⑴札是!!或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0014] (ii) R2和R 3獨立地是H或C i 6烷基（例如甲基或乙基）；
[0015] (iii)R^H或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0016] (iv) R5是芳基（例如苯基），其任選地被一個或多個基團取代，所述基團獨立地選 自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羥基烷基（例如1-羥基乙基）；
[0017] (V)心和R 7獨立地是H或芳基（例如苯基），其任選地被一個或多個基團取代，所 述基團獨立地選自C1 6烷基（例如甲基或乙基）和鹵素（例如F或Cl)，例如未取代的苯 基或被一個或多個鹵素（例如F)取代的苯基或被一個或多個C 16烷基和一個或多個鹵素 取代的苯基或被一個C1 6烷基和一個鹵素取代的苯基，例如4-氟苯基或3, 4-二氟苯基或 4_氟-3-甲基苯基；和
[0018] (vi)n 是 1、2、3 或 4，
[0019] 該化合物為游離或鹽的形式。
[0020] 在一個實施方案中，如上所述的式I的化合物是式I (i)的化合物：
[0022] 其中
[0023] ⑴札是!!或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0024] (ii) R2和R 3獨立地是H或C i 6烷基（例如甲基或乙基）；
[0025] (也)心是11或(：14烷基（例如甲基或乙基）；
[0026] (iv) R5是芳基（例如苯基），其任選地被一個或多個基團取代，所述基團獨立地選 自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羥基烷基（例如1-羥基乙基）；
[0027] (V)心和R 7獨立地是H或芳基（例如苯基），其任選地被一個或多個基團取代，所 述基團獨立地選自C1 6烷基（例如甲基或乙基）和鹵素（例如F或Cl)，例如未取代的苯 基或被一個或多個鹵素（例如F)取代的苯基或被一個或多個C 16烷基和一個或多個鹵素 取代的苯基或被一個C1 6烷基和一個鹵素取代的苯基，例如4-氟苯基或3, 4-二氟苯基或 4_氟-3-甲基苯基；和
[0028] (vi)n 是 1、2、3 或 4，
[0029] 該化合物為游離或鹽的形式。
[0030] 在另一個實施方案中，如上所述的式I的化合物是式式I (ii)的化合物：
[0032] 其中
[0033] ⑴札是!!或C14烷基（例如甲基或乙基）；
[0034] (ii) R2和R 3獨立地是H或C i 6烷基（例如甲基或乙基）；
[0035] (也)1?4是11或(：14烷基（例如甲基或乙基）；
[0036] (iv) R5是芳基（例如苯基），其任選地被一個或多個基團取代，所述基團獨立地選 自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羥基烷基（例如1-羥基乙基）；和
[0037] (V)心和R 7獨立地是H或芳基（例如苯基），其任選地被一個或多個基團取代，所 述基團獨立地選自C1 6烷基（例如甲基或乙基）和鹵素（例如F或Cl)，例如未取代的苯 基或被一個或多個鹵素（例如F)取代的苯基或被一個或多個C 16烷基和一個或多個鹵素 取代的苯基或被一個C1 6烷基和一個鹵素取代的苯基，例如4-氟苯基或3, 4-二氟苯基或 4_氣_3_甲基苯基，
[0038] 該化合物為游離或鹽的形式。
[0039] 本發明還提供如下式I、I (i)和I (ii)的化合物：
[0040] I. 1式I或 I(i)，其中 η是 1，2 或3;
[0041] 1.2式1或1(1)，其中11是1或2;
[0042] 1.3式1，其中11是1;
[0043] 1.4式1、1(1)、1出）或1.1一1.3中任意一個，其中札是!1或(：13烷基（例如甲 基）；
[0044] 1. 5式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 3中任意一個，其中札是H ;
[0045] 1.6式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 3中任意一個，其中R^C1 4烷基；
[0046] 1. 7式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 3中任意一個，其中札是甲基；
[0047] 1.8式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 7中任意一個，其中私和R 3獨立地是H或C1 5 烷基（例如甲基或乙基）；
[0048] 1.9式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 7中任意一個，其中私和R 3獨立地是H或C1 4 烷基（例如甲基）；
[0049] I. 10式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 7中任意一個，其中RjPR 3均為C1 6烷基（例 如C1 4烷基，例如甲基）；
[0050] I. 11式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 7中任意一個，其中RjPR 3均為Cl 4烷基（例 如甲基）；
[0051] 1. 12式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 7中任意一個，其中RjPR 3均為甲基；
[0052] L 13式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 12中任意一個，其中RgH或C1 3烷基（例如 甲基或乙基）；
[0053] L 14式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - L 12中任意一個，其中化是H ;
[0054] 1. 15式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 14中任意一個，其中R5是被一個或多個獨立 地選自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6_羥基烷 基（例如C14-羥基烷基，例如1-羥基乙基）的基團取代的芳基（例如苯基），例如被一 個-C( = OX1 6烷基（例如-C( = 0)-C i 4烷基，例如-C( = 0)-CH3)或一個C1 6_羥基烷 基（例如C1 4-羥基烷基，例如1-羥基乙基）取代；
[0055] 1. 16式I、I (i)、I (ii)或L 1 一 L 14中任意一個，其中R5是被一個或多個獨立 地選自-C ( = 0) -C1 4烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 4-羥基烷基（例如1-羥基乙基）的 基團取代的芳基（例如苯基），例如被一個-C ( = OX1 4烷基（例如-C ( = 0)-CH 3)或一 個C1 4-羥基烷基（例如1-羥基乙基）取代；
[0056] 1. 17式I、I⑴、I (ii)或I. 1 - 1. 14中任意一個，其中1?5是任選地被一個或多個 獨立地選自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羥 基烷基（例如C14-羥基烷基，例如1-羥基乙基）的基團取代的苯基；
[0057] I. 18式I、I (i)、I (ii)或I. 1 一 I. 14中任意一個，其中1?5是被一個或多個獨立地 選自-C ( = 0) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 6-羥基烷基 (例如C1 4-羥基烷基，例如1-羥基乙基）的基團取代的苯基，例如被一個-C ( = 0) -C1 6燒 基（例如-C ( = 0) -C1 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)或一個C1 6-羥基烷基（例如C1 4-羥基 烷基，例如1-羥基乙基）取代，例如其中1?5是4-乙酰基苯基或4-(1-羥基乙基）苯基；
[0058] L 19式I、I (i)、I (ii)或L 1 一 L 14中任意一個，其中R5是被一個或多個獨立 地選自-C ( = 0) -C1 4烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)和C1 4-羥基烷基（例如1-羥基乙基）的 基團取代的苯基，例如被一個-C ( = 0) -C1 4烷基（例如-C ( = 0) -CH 3)或一個C1 4_羥基烷 基（例如1-羥基乙基）取代，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羥基乙基）苯基；
[0059] L 20式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一個，其中R5是被一個或多個-C(= 〇) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)取代的芳基；
[0060] 1. 21式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一個，其中R5是被一個或多個-C(= OX1 4烷基（例如-C ( = 0)-CH 3)取代的芳基；
[0061 ] L 22 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 一 1. 14 中任意一個，其中 R5是被一個-C( = 0) -C ! 6 烷基（例如-C ( = OX1 4烷基，例如-C ( = 0)-CH 3)取代的芳基；
[0062] 1. 23 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 一 1. 14 中任意一個，其中 R5是被一個-C( = 0) -C ! 4 烷基（例如-C ( = 0)-CH3)取代的芳基；
[0063] 1. 24 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 - 1. 14 中任意一個，其中 R5是被一個-C( = 0)-CH3 取代的芳基；
[0064] 1.25式1、1(1)、1(^)或1.1 - 1.14中任意一個，其中1?5是被一個或多個(：16-羥 基烷基（例如C 1 4-羥基烷基，例如1-羥基乙基）取代的芳基；
[0065] 1. 26式I、I (i)、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一個，其中R5是被一個或多個C14-羥 基烷基（例如1-羥基乙基）取代的芳基；
[0066] 1. 27式I、I⑴、I (ii)或1.1 一 1.14中任意一個，其中1?5是被一個C16-羥基烷 基（例如C1 4-羥基烷基，例如1-羥基乙基）取代的芳基；
[0067] 1. 28式I、I⑴、I (ii)或1.1 一 1.14中任意一個，其中1?5是被一個C14-羥基烷 基（例如1-羥基乙基）取代的芳基；
[0068] 1. 29式I、I⑴、I (ii)或1.1 一 1.14中任意一個，其中R5是被一個1-羥基乙基 取代的芳基；
[0069] 1.30式1、1(丨）、1出）或1.1 - 1.14中任意一個，其中1?5是被一個或多個-(：(= 〇) -C1 6烷基（例如-C ( = 0) -C i 4烷基，例如-C ( = 0) -CH 3)取代的苯基；
[0070] 1. 31式I、I⑴、I (ii)或I. 1 一 1. 14中任意一個，其中R5是被一個或多個-C(= OX1 4烷基（例如-C ( = 0)-CH 3)取代的苯基；
[0071 ] L 32 式 I、I ⑴、I (ii)或 I. 1 一 1. 14 中任意一個，其中 R5是被一個-C( = 0) -C ! 6 烷基（例如-C ( = OX1 4烷基，例如-C (