酮基丙二酸化合物的制造方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種通過使丙二酸二酯等丙二酸化合物與二氧化氯反應而制造酮基 丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。
【背景技術】
[0002] 酮基丙二酸二酯或其水合物是作為與二胺類反應而制造吡嗪-2-酮-3-羧酸酯衍 生物的原料而有用的化合物（參見專利文獻1-4、以及非專利文獻1-2)。該反應特別是作為 由芳香族二胺制造喹唑酮（? ^ ?寸卩^ 衍生物的方法而用于醫藥和農藥等的制造。
[0003] 以往，作為由丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法，已報導有直接的方法或間 接的方法。但是，這些方法均存在有問題。作為由丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法， 已知例如有通過二氧化硒（例如，參見非專利文獻3)、三氧化二氮（例如，參見非專利文獻 4)、三氧化鉻（例如，參見非專利文獻6)等氧化劑氧化丙二酸二酯而生成酮基丙二酸二酯 的方法。但是，這些方法均存在有試劑的嚴重毒性或操作困難等問題。
[0004] 而且，還已知有使丙二酸二酯的活性亞甲基部分經溴取代的化合物與硝酸銀反應 的方法（例如，參見非專利文獻7)、使丙二酸二酯的活性亞甲基部分經偶氮基取代的化合 物與二甲基二氧雜環丙烷（7于少才?シ7 > )反應的方法（例如，參見非專利文獻 8)、使丙二酸二酯的活性亞甲基部分被亞甲基取代后得到的化合物與臭氧反應的方法（例 如，參見非專利文獻5和9)、使丙二酸二酯的活性亞甲基部分經羥基取代的化合物在貴金 屬催化劑的存在下反應的方法（例如，參見專利文獻5)等生成酮基丙二酸二酯的方法。但 是，這些方法中，有使用價格遠高于丙二酸二酯的羥基丙二酸（夕;卟口 >酸）作為原料的 難題，或必須事先修飾丙二酸二酯的活性亞甲基部分。因此，這些方法中存在有經濟上和操 作上的問題。除此之外，這些方法中尚存在有使用高價試劑、使用特殊試劑、使用高價催化 劑或使用過渡金屬等問題。
[0005] 進一步地，已報導有使丙二酸二酯與亞氯酸鈉反應的方法（參見專利文獻6)。專 利文獻6所記載的方法雖優于專利文獻6以前已知的現有技術，但如下所述，當考慮到經濟 和環境層面時，仍有改善的余地。
[0006] 現有技術文獻
[0007] 專利文獻
[0008] 專利文獻1 :美國專利第6329389號說明書
[0009] 專利文獻2 :美國專利第6348461號說明書
[0010] 專利文獻3 :美國專利第4296114號說明書
[0011] 專利文獻4 :W0 2005/21547號公報
[0012] 專利文獻5 :日本特開平8-151346號公報
[0013] 專利文獻6 :W0 2010/150548號公報
[0014] 非專利文獻
[0015] 非專利文獻 I :J. W. Clark-Lewis 等，J. Chem. Soc.，1957,430-439。
[0016] 非專利文獻 2 :Fumio Yoneda 等，J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1，1987， 75-83〇
[0017] 非專利文獻 3 :S. Astin 等，J. Chem. Soc.，1933, 391-394。
[0018] 非專利文獻 4 :Α· W. Dox，Organic Syntheses，4,1925, 27_28〇
[0019] 非專利文獻 5 〖Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis， 3711 (2001) 〇
[0020] 非專利文獻6 :Liang Xian Iiu等，Chinese Chemical Letters，3,1992, 585-588。
[0021] 非專利文獻 7 :Chem. Abstr.，123 :256144。
[0022] 非專利文獻 8 :Antonio Saba，Synthetic Communications，24,695-699 (1994)。
[0023] 非專利文獻 9 :Lutz F.等，Organic Syntheses，71，214-219 (1993) 〇
【發明內容】
[0024] 本發明所要解決的技術問題
[0025] 本發明的目的是提供從經濟上和環境上的觀點以及安全性的觀點來看，以更優選 的方法來制造工業上有用的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。
[0026] 本發明的又一個目的是提供可避免爆炸的危險性、且也可抑制反應失控、極為安 全地制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。
[0027] 本發明的另一個目的是提供可解決上述現有技術中1個以上的缺點或問題的、制 造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。解決技術問題的技術手段
[0028] 有鑒于上述情況，本發明者針對制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水 合物的方法不斷潛心研究，其結果意外地發現，通過使以下述通式（1)表示的丙二酸化合 物與二氧化氯反應而生成以下述通式（2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物，并基于此 發現完成了本發明。
[0029] 特別是發現，通過在控制含有丙二酸二酯等丙二酸化合物的水溶液或懸濁液等的 PH的同時，導入二氧化氯氣體，即可安全且有效地制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合 物或其水合物。
[0030] 即，本發明涉及使以下述通式（1)表示的丙二酸化合物與二氧化氯反應而制造以 下述通式（2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。特別涉及一種以通式（2)表示 的酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法，其特征在于，使丙二酸化合物與二氧化氯的 反應在pH 4~pH 11，優選在pH 5~pH 10的范圍內進行，
[0031] [化學式1]
[0033] (式中，R可以相同或不同，表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的環 烷基、可具有取代基的芳香族烴基、或可具有取代基的芳香族雜環基，2個R也可以互相結 合形成環），
[0034] [化學式2]
[0036] (式中，R表示與上述相同的含義）。
[0037] 本發明的效果
[0038] 通過本發明的方法，提供酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的新的 工業上的制造方法。
[0039] 本發明的特征在于，使以通式（1)表示的丙二酸化合物（原料化合物）與作為氧 化劑的二氧化氯進行反應。本發明者們首次發現二氧化氯具有特異性氧化丙二酸二酯等丙 二酸化合物的亞甲基部分的能力。
[0040] 另一方面，專利文獻6所記載的制造方法中，使用亞氯酸鈉等亞氯酸鹽作為氧化 劑。作為制造當作氧化劑使用的亞氯酸鈉等亞氯酸鹽的方法，已知例如有通過使二氧化氯 與氫氧化鈉等堿和過氧化氫等還原劑反應而制造的方法。總之，此方法中，以二氧化氯為原 料來制造當作氧化劑使用的亞氯酸鈉等亞氯酸鹽，將其作為氧化劑使用。即，此方法中，必 須制造亞氯酸鈉等亞氯酸鹽。另一方面，本發明的方法中，可直接使用二氧化氯，從無需制 造亞氯酸鈉等亞氯酸鹽這一點來看，變得可更為簡便地得到目標產物。
[0041] 本發明的方法的特征在于，在丙二酸二酯等丙二酸化合物的氧化反應中，使用二 氧化氯氣體作為氧化劑。作為本發明的方法的優選方式，是將反應的pH控制在pH 4~pH 11，優選控制在pH 5~pH 10的范圍內的方法。如下述實施例所示，首次發現，在控制反應 的PH的情況下，通過二氧化氯使所期望的反應有效地進行。
[0042] 專利文獻6中所記載的制造方法中，已暗示優選反應的pH為酸性區域的觀點。另 一方面，本發明的方法中，不僅是在弱酸性區域（例如pH5~6)，在由中性區域（例如pH 6~8)至堿性區域（例如pH 8~10)中，也觀察到所期望的反應進行。因此，在酮基丙二 酸二酯等酮基丙二酸化合物的制造方法中，通過本發明的方法而提供與反應的pH相關的 新選擇。例如，一般在化學工業中，多為中性條件優于酸性條件的情況，而本發明的方法可 以認為是工業上優選的方法。進一步地，以上述通式（1)表示的丙二酸化合物（原料化合 物）的酯殘基的穩定性，可以認為存在有穩定性依PH而異的情況。在這樣的情況下，本發 明的方法可提供新的或優選的反應條件的選擇。此處，以上述通式（1)表示的丙二酸化合 物的酯殘基是指上述通式（1)中的R。
[0043] 進一步地，本發明中，本發明者們發現在丙二酸二酯等丙二酸化合物的氧化反應 中安全且有效地使用二氧化氯氣體的方法。
[0044] 本發明的方法所使用的二氧化氯，是在低濃度時作為紙漿、纖維或食品的漂白劑， 或者作為水的消毒等殺菌劑而安全使用的物質。進一步地，二氧化氯價格低廉，在工業上優 選。但是，另一方面，二氧化氯也是已知在高濃度時具有爆炸等危險性的物質。然而，根據 本發明的方法，通過以低濃度吹入必要量的二氧化氯氣體便可進行反應，體系內不會充滿 過量的二氧化氯，可避免爆炸的危險性，因而變得還可抑制反應失控。而且，有機合成反應 中，雖因發熱和誘導期等而必須有冷卻和分開投料（分割投入）或滴入投料等適當對策或 注意的情況存在，但若根據本發明的方法，這些對策或注意變得容易。
[0045] 因此，根據本發明的方法，可抑制爆發的危險性和反應失控，極為安全地從丙二酸 二酯等丙二酸化合物生成酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物。其結果，根據 本發明的方法，可以高效地在工業上高收率和高純度地制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸 化合物或其水合物。
[0046] 進一步地，專利文獻6所記載的制造方法中，使用乙酸等羧酸化合物。所使用的乙 酸等羧酸化合物成為廢棄物的可能性高，其再利用也不簡便，也成為環境污染的原因。然 而，根據本發明的方法，即使不使用乙酸等羧酸化合物，仍可制造作為目標的酮基丙二酸二 酯等酮基丙二酸化合物。不使用乙酸等羧酸化合物，有助于削減成本并降低給環境造成的 負擔。
[0047] 本發明的方法中，解決工業化中所預期的試劑的嚴重毒性或操作困難等問題，無 需特殊試劑，無需高價試劑，更無需貴金屬之類的過渡金屬，便可制造酮基丙二酸二酯等酮 基丙二酸化合物。而且，本發明的方法中，因為也不產生來自于催化劑或過渡金屬的有害廢 棄物，所以廢棄物處理容易，保護環境，工業上的利用價值高。
[0048] 根據本發明的方法，可使用容易得到的以通式（1)表示的丙二酸二酯等丙二酸化 合物作為原料。本發明的方法中的原料的丙二酸二酯等丙二酸化合物是廣泛使用于有機合 成中的化合物，容易安全得到。而且，本發明的方法中，無需事先修飾丙二酸二酯等的活性 亞甲基部分，可使丙二酸二酯等直接反應，因而無經濟上和操作上的問題。進一步地，本發 明的方法中，可使用水作為溶劑。水的安全性高且價格低廉、容易操作。
[0049] 進一步地，本發明的方法無需高溫和高壓，可選擇穩定的反應條件，可在適于工業 化的簡便條件下制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
[0050] 如上所述，本發明的方法作為工業上的制造方法是極為有用的。
【具體實施方式】
[0051] 以下對本發明進行詳細說明。
[0052] 若更詳細地說明本發明，則本發明為下述[1]至[61]。
[0053] [1] -種酮基丙二酸化合物或其水合物的制造方法，所述方法是使以通式（1)表 示的丙二酸化合物與二氧化氯反應而制造通式（2)表示的酮基丙二酸化合物或其水合物 的方法，
[0054] [化學式3]
[0056] (式中，R可以相同或不同，表示氫原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的環 烷基、可具有取代基的芳香族烴基、或可具有取代基的芳香族雜環基，2個R也可以互相結 合形成環），
[0057] [化學式4]
[0059] (式中，R表示