一種姜黃素磷酸酯類化合物、制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種姜黃素磯酸醋類化合物、制備方法及用途,所述化合物可抑制轉 甲狀腺素蛋白(transthyretin,TTR)聚集活性,能夠用做治療與轉甲狀腺素蛋白相關的淀 粉樣變性疾病的藥物,屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 在1853年,Virchow首次發現了人體病變組織存有淀粉樣變性,用賄-硫酸方法 能夠進行檢測。隨后研究發現淀粉樣變性疾患,是淀粉樣前蛋白形成蛋白纖維沉積于細胞 間質導致組織細胞核功能受損從而引起一系列臨床疾病。常見有目淀粉樣蛋白聚集導 致的阿爾茨海默病(AD),W及轉甲狀腺素蛋白(TTR)聚集導致的老年性系統性淀粉樣變 性病(Senilesystemicamyloidosis,SSA)和家族性淀粉樣多發性神經病變(Familial amyloidpolyneuropathy,FAP)等。目前國內外對阿爾茨海默病已經進行了深入的研究并 取得了很大進展,但對轉甲狀腺素蛋白聚集導致的老年性系統性淀粉樣變性病和家族性淀 粉樣多發性神經病變研究得較少,通常只能采取對癥治療的方式緩解臨床癥狀。
[0003]人轉甲狀腺素蛋白基因位于18號染色體長臂18ql2. 1,長度超過7化,包含4個外 顯子和3個內顯子,外顯子1編碼20個氨基酸的信號膚和蛋白質的前Η個氨基酸殘基,外 顯子2編碼4~47位氨基酸殘基、外顯子3編碼48~92位氨基酸殘基、外顯子4編碼剩 下的氨基酸殘基93~127。轉甲狀腺素蛋白由127個氨基酸構成,分子量約14kD,90 %的 轉甲狀腺素蛋白由肝臟產生,還有一部分轉甲狀腺素蛋白的小片段由脈絡膜叢及視網膜產 生后再進入腦脊液和血液。生理條件下,轉甲狀腺素蛋白主要W非共價鍵結合形式聚集形 成四聚體,每個單體轉甲狀腺素蛋白含有8條目-鏈A-H及E和F鏈間的小螺旋,由兩個反 向平行的4條目折疊鏈DA細和CBEF組成模形的目桶,兩個轉甲狀腺素蛋白單體組成二 聚體,靠單體間的H-H和F-F鏈反向平行的氨鍵穩定二聚體結構,轉甲狀腺素蛋白四聚體結 構由兩個二聚體單體的A-B環和相對的二聚體的Η鏈疏水作用形成。正常條件下人血清中 轉甲狀腺素蛋白濃度約為0. 2g/L~0. 4g/l,參與甲狀腺素和視黃醇的轉運。
[0004]大量實驗已經證明轉甲狀腺素蛋白的聚集是導致老年性系統性淀粉樣變性病和 家族性淀粉樣多發性神經病變的主要原因。家族性淀粉樣多發性神經病變患者由于淀粉樣 物質沉積的部位不同而顯示出多種臨床表現,大致分為兩類;(1)神經系統癥狀:大多數病 人W進行性發展的周圍神經病為主,主要表現為周圍性運動和感覺神經障礙,如四肢麻木、 遠端無力、溫覺障礙和膊反射消失等;很多病人出現自主神經功能的異常,表現為胃腸道功 能障礙(如腹瀉、腹瀉與便秘交替)、直立性低血壓、汗腺分泌異常、括約肌功能障礙和性功 能障礙,一些病人出現了由于膀脫內壓力低及膀脫頸狹窄而造成的排尿困難;(2)神經系 統W外的癥狀:因累及包括腎臟、必臟、肝臟、胃腸道、皮膚粘膜、肌肉、眼部及呼吸系統等不 同臟器,而有不同癥狀。表現為腎病綜合征、充血性必力衰竭、必律失常、胃腸道齡血、氮質 血癥、結膜血管異常和瞳孔異常等,各個癥狀可W獨立或合并出現。許多病人最終由于必臟 或腎臟損害而死亡,故必臟及腎臟的疾患往往提示生存時間的長短。
[0005] 老年性系統性淀粉樣變性病患者的臨床表現報道較少,主要是必臟疾病,如必率 失常、必室肥厚、左/右束支傳導阻滯、必房纖維性顫動和必衰等。
[0006]目前對于由轉甲狀腺素蛋白的聚集導致老年性系統性淀粉樣變性病和家族性淀 粉樣多發性神經病變的治療方法較少,迄今尚無特異性消退淀粉樣物質沉積灶的方法,主 要W對癥支持療法為主,用來推遲祀器官的功能衰減,提高生活質量,延長生存期。由于轉 甲狀腺素蛋白主要在肝臟合成,國外從90年代初開始運用肝移植的方法治療由于轉甲狀 腺素蛋白變異導致的家族性淀粉樣多發性神經病變并取得了良好的效果,臨床研究結果表 明肝移植能夠使血清中變異的轉甲狀腺素蛋白明顯減少,病人活檢的神經脫髓銷減少,軸 索退變的速率減慢,臨床神經疾患的發展進程減慢,對輕癥病人可能使其神經癥狀停止發 展。統計結果顯示術后1年及5年的生存率分別為82%和60%,在疾病早期施行肝移植從 利益/風險比來看是可行的。
[0007] 肝臟移植是目前治療由于轉甲狀腺素蛋白聚集導致疾病的唯一有效措施,但并非 是一種十分完美的方法。它不僅使受者、供者面臨極大的應激,而且肝臟來源、手術中及手 術后高昂的費用都限制了送種治療方法的廣泛使用,與之相比藥物治療更加具有實際意 義。
[0008]目前國內外學者公認的人體內轉甲狀腺素蛋白相關蛋白形成淀粉樣病變的過程 是轉甲狀腺素蛋白四聚體首先解聚成轉甲狀腺素蛋白單體,然后由轉甲狀腺素蛋白單體聚 集形成纖維狀病變組織。因此,如果能抑制轉甲狀腺素蛋白四聚體解聚或抑制轉甲狀腺素 蛋白單體聚集,均可抑制轉甲狀腺素蛋白纖維化的形成。
[0009] 姜黃素是一種從姜科姜黃屬植物中提取得到的多酪類化合物,為澄黃色結晶性粉 末,不溶于水和己離,溶于己醇、丙麗、醋酸和己二醇,在酸性和中性條件下呈黃色,在堿性 條件下呈紅褐色,姜黃素的結構如下:
[0010]
[0011] 近年來研究表明,姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血脂W及抗腫瘤等多種生物活性, 2009年化11a化andam等首先報道姜黃素對轉甲狀腺素蛋白結構的穩定性起到一定的作 用。他們通過英光抑制及8-苯胺基-1-蔡礙酸倭(AN巧置換等方法研究姜黃素與轉甲狀 腺素蛋白活性位點結合后相互作用關系,方法為轉甲狀腺素蛋白被變性劑誘導,使第H、四 單體發生改變,再通過放射英光及戊二醒交聯等技術,在送個活性位點上結合姜黃素,后者 可抑制轉甲狀腺素蛋白活性。研究結果表明姜黃素在生理抑環境下可結合轉甲狀腺素蛋 白,穩定轉甲狀腺素蛋白第H、四單體結構。姜黃索可能成為在分子水平穩定轉甲狀腺素蛋 白結構的因素,能夠阻止與轉甲狀腺素蛋白相關的淀粉樣變性及其它淀粉樣變性疾病的病 理變化。
[0012] 雖然姜黃素表現出一定抑制轉甲狀腺素蛋白聚集活性,但其水溶性差,代謝速度 快,生物利用度低,極大地限制了它在臨床上的使用。為了尋找生物活性更強、藥代動力學 性質更加合理的藥物,本實驗室合成了一系列姜黃素衍生物,部分化合物表現出很強的抑 制轉甲狀腺素蛋白聚集的作用。
【發明內容】
[0013] 鑒于現有技術存在的缺陷,本發明的目的之一在于提供一種姜黃素磯酸醋類化合 物。
[0014] 本發明的目的之二在于提供一種姜黃素磯酸醋類化合物的制備方法。
[0015] 本發明的目的之Η在于提供一種姜黃素磯酸醋類化合物的用途,所述化合物具有 良好的抑制轉甲狀腺素蛋白聚集活性,可用做治療與轉甲狀腺素蛋白相關的淀粉樣變性疾 病的藥物。
[0016] 本發明的目的是通過W下技術方案實現的。
[0017] 一種姜黃素磯酸醋類化合物,所述化合物的結構通式如下:
[0018]
[001引其中,X為0或S,
[0020] Ri和R2可W相同也可不同,分別獨立為:
[0021] (1)取代磯酸與離子形成的鹽或硫代磯酸與離子形成的鹽,所述離子為H\NH/或 金屬離子,所述金屬離子優選為Li\化\r、化2\Mg2\Ca2+或化;或
[0022] (2)與有機堿形成的鹽;所述有機堿優選為甲胺、二甲胺、Η甲胺、己胺、二己胺、 Η己胺、脈嗦或己醇胺;或
[0023] 做苯環;或
[0024] (4)碳原子數為1~10的直鏈、支鏈或環狀焼姪基;或
[0025] (5)碳鏈中間或末端連接苯環的碳原子數為1~10的直鏈、支鏈或環狀焼姪基。
[0026] 優選本發明所述姜黃素磯酸醋類化合物為W下化合物:
[0027] 4- [ (1Ε,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基磯酸醋(下文簡稱化r-1),結構式如式(1)所示:
[0028]
*
[0029] 4- [ (lE,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基-0-甲基磯酸鋼(下文簡稱化r-2),結構式如式(2)所示:
[0030]
m
[0031] 4- [ (lE,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基磯酸二鋼(下文簡稱化r-3),結構式如式(3)所示:
[0032]
[0033] 4-[(1E,6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基)-3,5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二甲基磯酸醋(下文簡稱化r-4),結構式如式(4)所示:
[0034]
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[0035] 4-[(lE,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二己基磯酸醋(下文簡稱化r-5),結構式如式(5)所示:
[0036]
[0037] 4- [ (1E,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二異丙基磯酸醋(下文簡稱化r-6),結構式如式(6)所示:
[0038]
[0039] 4- [ (1E,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二叔了基磯酸醋(下文簡稱化r-7),結構式如式(7)所示:
[0040]
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[0041] 4- [ (lE,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二帰丙基磯酸醋(下文簡稱化r-8),結構式如式(8)所示:
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[0043] 4- [ (1E,6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基)-3, 5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二環己基磯酸醋(下文簡稱化r-9),結構式如式(9)所示:
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[0045]