杰納斯激酶抑制劑的合成和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類杰納斯激酶抑制劑，及藥學上可接受的鹽，其 水合物。本發明還涉及送些化合物的制備方法及其應用。
【背景技術】
[0002] 本發明涉及一類雜環化合物，它們是杰納斯激酶（W下也稱之為JAK)的抑制劑， 本身作為免疫抑制劑，可用于器官移植排斥、狼瘡、多方性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癖、 I型糖尿病和并發癥，癌癥、哮喘、特發性皮炎、自體免疫性甲狀腺機能奈亂、潰瘍性結腸炎、 局限性回腸炎、阿爾茨海默氏病、白血病和其他需要免疫抑制劑的適應征的治療。
[0003] 本發明也涉及在哺乳動物、尤其是人的上述適應征治療中使用該化合物的方法， 基可用于該方法的藥物組合物。
[0004] 杰納斯激酶（JAK)家族在涉及免疫應答的細胞增殖和功能的細胞因子-依賴性調 節中起作用。目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員；JAKU也稱為Janus激酶-1)、 JAK2 (也稱為Janus激酶-2)、JAK3 (也稱為Janus激酶，白細胞JAKL;kJAK和Janus激 酶-3)和TYK2 (也稱為蛋白-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小范圍在120-140kDa且包含 7個保守的JAK同源性（JH)結構域；其中之一為功能性催化激酶結構，而另一個為假性激 酶（pseudokinase)結構域，其有效的發揮調節功能和/或作為STATs的停泊位點起作用。
【發明內容】
[0005] 本發明涉及下式化合物
[0006]
[0007] 或其藥學上可W接受的鹽，其中
[000引 R1可選自氨、因代、似-C6)快基、Η氣甲基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基（C6-C10) 芳基、（C6-C10)芳基、（巧-C9)雜芳基和氯基；
[0009] R2 可選自（C1-C6)烷基、（C6-C10)芳基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基；
[0010] Υ是碳、氮或者氧。
[0011] 本發明也涉及式I化合物的藥學上可W接受的酸加成鹽。用于制備上述本發明堿 化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒的酸加成鹽的郝些，也就是含有藥學上 可W接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨賄酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氨鹽、磯酸 鹽、酸式磯酸鹽、己酸鹽、乳酸鹽、巧樣酸鹽、酸式巧樣酸鹽、就是酸鹽、酒石酸氨鹽、玻巧酸 鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲礙酸鹽、己礙酸鹽、苯礙酸鹽、 對甲苯礙酸鹽和撲酸鹽（即1，Γ-亞甲基雙（2-居基-3-蔡甲酸鹽））。
[0012] 本發明化合物包括式I化合物的所有旋轉異構體W及scelemic混合物。
[0013] 優選的式I化合物包括其中R1是氨、因代、（C2-C6)快基、Η氣甲基、（C1-C6)焼 基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基、（C6-C10)芳基、（C5-C9)雜芳基和氯基；
[0014]R2 可選自（C1-C6)烷基、（C6-C10)芳基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基；
[0015]Υ是碳、氮或者氧；
[0016] 具體優選的式I化合物包括如下：
[0017] 2-(3-(3-(7護化咯巧，3-(1]嚼巧-4-基）-1護化哇巧，4-6]化巧-1-基）-1-(甲 礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[001引 2-(3-(5-甲基-3-(7Η-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-1Η-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0019]2-(3-巧-氣- 3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0020] 2-(3-(5-氯-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0021] 2-(3-(5-漠-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0022] 2-(3-(3-(7護化咯巧，3-(1]嚼巧-4-基）-1護化哇[4,3-6]化嗦-1-基）-1-(甲 礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0023] 2-(3-(5-甲基-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0024] 2-(3-(5-氣-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[00巧]2-(3-(5-氯-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0026] 2-(3-(5-漠-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘；
[0027] 本發明也涉及藥物組合物，用于（a)治療或預防選自下組的疾病或癥狀；器官移 植排斥、狼瘡、多方性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癖、I型糖尿病和并發癥，癌癥、哮喘、特發 性皮炎、自體免疫性甲狀腺機能奈亂、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、阿爾茨海默氏病、白血 病和其他自體免疫疾病，或化）抑制包括人在內的哺乳動物的杰納斯激酶（JAK)，該組合化 合物包含對送類疾病或癥狀有效量的式I化合物或其藥學上可W接受的鹽和藥學上可W 接受的載體。
[002引本發明也涉及用于抑制包括人在內的哺乳動物的杰納斯激酶（JAK)的方法，包括 將有效量的式I化合物或其藥學上可W接受的鹽對所述哺乳動物給藥。
[0029] 本發明也涉及用于包括人在內的哺乳動物中治療或預防選自下組的疾病或癥狀 的方法；器官移植排斥、狼瘡、多方性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癖、I型糖尿病和并發癥， 癌癥、哮喘、特發性皮炎、自體免疫性甲狀腺機能奈亂、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、阿爾 茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，該方法包括將治療該癥狀有效量的式I化合物 或其藥學上可W接受的鹽單獨或與T-細胞免疫抑制劑或抗炎劑聯合對所述哺乳動物給 藥。
[0030] 發明的詳細說明
[0031] 下列反應方案闡述本發明化合物的制備方法。除非另有指定，反應方案和隨后討 論中的R1、R2和Y是如上所定義的。
[0032]方案1
[0033]
[0034] 在方案1的反應步驟1中，式II的3-漠-化哇并雜環化合物轉換成Η苯甲基保 護的式III化合物，方法是在一種堿的存在下，如Η己胺，化巧，Ν，Ν-二甲基-4-氨基化巧， 氨化鋼或碳酸鐘，
[0035] 在一種極性非質子性溶劑中，例如二氯甲焼，二甲基甲醜胺或者四氨巧喃，用Η苯 基氯甲焼處理II。將反應混合物在約0C至約100C之間的溫度、優選5(TCW下攬拌約1小 時至14小時、優選2小時。
[0036] 在方案1的反應步驟2中，式III的3-漠化哇并雜環化合物轉化成對應的式IV 的3-測酸醋化哇并雜環化合物，方法是使III與聯測頻哪醇醋或者頻哪醇測焼偶聯。方法 是在一種鉛催化劑存在下，如Pd(P化3) 4,Pd(化pf) 2C12,或有機鉛試劑加上適當的麟配體， 如醋酸鉛加Η環己基麟或Η叔了基麟，在一種堿的存在下，如Η己胺、化巧、醋酸鐘、醋酸鋼 或無機堿，如氨氧化鐘、氨氧化鋼或碳酸鐘，在一種極性非質子性溶劑中、例如二氧六環、二 甲基甲醜胺，
[0037] 甲苯或者四氨巧喃，在約25°C至約100C之間的溫度、優選10(TCW下進行。經典 的反應時間是約1小時到約24小時之間，優選約16小時。
[0038] 在方案1的反應步驟3中，式IV化合物轉化成相對應的式VI化合物，方法是使化 合物IV與化合物V在有機金屬鉛存在下進行偶聯反應。方法是在一種鉛催化劑存在下，女口 Pd(P化3) 4,Pd(化pf) 2C12,或有機鉛試劑加上適當的麟配體，如醋酸鉛加Η環己基麟或Η 叔了基麟，在一種堿的存在下，如Η己胺、化巧、醋酸鐘、醋酸鋼或無機堿，如氨氧化鐘、氨 氧化鋼或碳酸鐘，在一種極性非質子性溶劑中、例如二氧六環、二甲基甲醜胺，甲苯或者四 氨巧喃，在約25°C至約10(TC之間的溫度、優選10(TCW下進行。經典的反應時間是約1小 時到約24小時之間，優選約16小時。
[0039] 在方案1的反應步驟4中，將式VI化合物脫保護基即可得到對應的式VII化合 物，方法是在非質子性溶劑中，例如二氯甲焼、氯仿、甲苯或二甲基甲醜胺，用一種強酸處理 化合物VI，例如鹽酸、硫酸或者Η氣己酸。反應在室溫下進行約1小時至約14小時、優選 14小時。
[0040] 在方案1的反應步驟5中，將式νΠ化合物與式VIII化合物偶聯得到對應的式IX 化合物，方法是在一種極性非質子性溶劑中，例如二氯甲焼、氯仿或者甲苯，用一種酸催化 反應，例如Η氣己酸、對甲苯礙酸、苯礙酸、鹽酸和硫酸。反應在約25°C至約70C之間的溫 度、優選3(TCW下進行。經典的反應時間是1小時到24小時，優選14小時。
[0041]在方案1的反應步驟5中，將式IX化合物脫保護基即可得到對應的式I化合物， 方法是在非質子性溶劑中，例如二氯甲焼、氯仿、甲苯、四氨巧喃或者二甲基甲醜胺，用一種 酸處理化合物IX，例如鹽酸、Η氣己酸、對甲苯礙酸、苯礙酸、四了基氣化倭。反應在約or 至約5(TC之間的溫度、優選25°CW下進行。經典的反應時間是1小時到24小時，優選14 小時。性質上是堿性的本發明化合物能夠與各種無機和有機酸形成多種不同的鹽。盡管送 樣的鹽對動物給藥來說必須是藥學上可W接受的，不過，最初從反應混合物中分離到本發 明化合物的藥學上不可接受的鹽，最后將后者通過堿性試劑的處理簡單的轉化為游離堿化 合物，隨后將后者游離堿轉化為藥學上可W接受的酸加成鹽，送在實踐中也通常是可取的。 本發明的堿化合物的酸加成鹽是易于制備的，方法是將該堿化合物用基本上等量的選定的 無機或有機酸在一種水性溶劑介質或一種適合的有機溶劑中處理，例如甲醇或己醇。小必 的蒸發溶劑后，易于得到所需的固體鹽。所需的鹽酸也可W從游離堿在一種有機溶劑中的 溶液中沉淀出來，方法是向該溶液中加入一種適當的無機或者有機酸。
[0042]下列實施例傳輸本發明化合物的制備方法，但是不限于送些細節。烙點是未經矯 正。NMR數據W每百萬的份數（δ)報道，并參照來自樣本溶劑（除非另有指定，均為気代氯 仿）的気鎖信號。商品試劑使用時無需進一步純化。
[0043]實施例 1 ;2-(3-(3-(7Η-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-1Η-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己臘
[0044]
[004引步驟l;3-漠-化哇并巧，4-b]化巧αg，化合物II)，H苯基氯甲焼（2.8g)和H己 胺（1. 〇2g)的二氯甲焼溶液巧ο血）在室溫下攬拌2小時。反應液用水巧ο血）萃取兩次。有 機相經無水硫酸鋼干燥后濃縮至干。粗品經硅膠柱分離（洗脫劑：己酸己醋/石油離；1/9) 得到化合物111(1.44邑，65%)。電醒尺(3001化，〔0(：13)5 8.30-8.26(111，1巧，7.91-7.88(111， 1Η)，7. 34-7. 18 (m，15Η)，7. 10-7. 04 (m，1Η)。
[0046]
[0047]步驟 2;化合物I