一種化合物及其在制備利奧西呱中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體設及一種化合物5-甲氨基-2-[l-(2-氣節 基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺、其作為中間體用于制備抗血栓栓 塞性疾病藥物利奧西狐巧iociguat)及其衍生物的應用。 技術背景 W02] 利奧西狐，英文名稱Riociguat，中文名稱為4,6-二氨基-2-[l-(2-氣節 基）1H-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋、或者N-[4,6-二氨 基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并巧，4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基 甲酸甲醋，其結構式如式I所示，CAS號為625115-55-1，該化合物最先報道于W003095451， 作為可溶性鳥巧酸環化酶的刺激劑起作用，且可W作為藥劑用于預防或治療屯、血管疾病， 例如用于治療高血壓及屯、臟衰竭、穩定及不穩定的屯、絞痛。該藥物由拜耳公司開發，用于治 療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)、肺動脈高壓（PAH)，2013年被FDA批準上市。
[0003]
[0004] 專利W003095451中首先公開了一條利奧西狐的合成路線，如下所示， 陽0化]
[0006] 其中需要經過4, 5,6-Ξ氨基喀晚化合物VI中的5號位氨基與氯甲酸甲醋反應得 到中間體喀晚氨基甲酸醋VII，最后采用艦甲燒等在氨基甲酸醋上進行選擇性烷基化來得 到目標物利奧西狐I。該條路線由于在喀晚環上同時存在Ξ個氨基，烷基化必然存在反應選 擇性問題，導致非目標氨基甲基化或者烷基化反應，產生結構和理化性質與利奧西狐相似 的雜質比如VI中的4號位和/或6號位氨基與氯甲酸甲醋反應后得到的最終產物，給后期 純化或者雜質去除帶來很大的困難，難W達到對原料藥高純度的質量要求。
[0007] 專利CN102939289報道了一條新的工藝路線制備利奧西狐，如下所示：
[0008]
[0009] 該路線通過鈕和錫試劑偶聯，再還原硝基得到利奧西狐關鍵中間體4, 5,6-Ξ氨 基喀晚化合物VI，但是仍然避免不了像W003095451中那樣還得經過VI中喀晚環的5號位 氨基與氯甲酸甲醋反應來得到中間體喀晚氨基甲酸醋，最后再形成利奧西狐，同樣導致了 上述的問題。而且，該路線采用了錫試劑，在醫藥領域是絕對慎用的。
【發明內容】
[0010] 為了解決上述制備利奧西狐的合成工藝中存在的易發生副反應、易產生雜質、產 品純化困難等問題，本發明提供了一種新的制備利奧西狐的方法，其可W高效率地生產高 純度的利奧西狐。
[0011] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：改變現有技術的合成路線，提供全新 的中間體化合物，從而W較低成本制備出高品質的利奧西狐。
[0012] 因此，本發明的一個目的在于提供一種結構式II所示的化合物5-甲氨 基-2-[1-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺：
[0013]
[0014] 本發明的一個目的在于提供一種制備上述化合物II的方法，包括如下步驟：
[0015] 使式III所示的化合物（5-取代-2-[l-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化 晚-3-基]喀晚-4,6-二胺）與甲胺進行親核取代反應，制得化合物II，
[0016]
[0017]其中化合物III的喀晚環上5號位的取代基為LG，選自面素或者橫酸基RS03-，所 述面素選自氣、氯、漠、艦，所述R為C1-C6烷基或環烷基、取代或者未取代的芳香基，所述 C1-C6烷基或環烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、正戊 基、異戊基、新戊基、正己基、環戊基、環己基等，所述取代或者未取代的芳香基選自苯基、節 基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-艦苯基、4-Ξ氣甲基苯基、2, 5-二 氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氣苯基、4-漠甲基苯基、3-氯基苯基、2-漠-4-氣苯基、2, 4-二 氯苯基、5,6, 7,8-四氨-2-糞基、4-叔下基苯基、2, 4,6-Ξ甲基苯基等。 陽01引優選地，LG選自漠、艦、甲橫酸基CH3SO3-，此時化合物III分別為：
[0019] 5-漠-2-[1-(2-氣芐基）-lH-化挫并口，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺； W20] 5-艦-2-[1-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺； 陽02U 5-甲橫酸基-2-[1-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二 胺。
[0022] 該親核取代反應可W在堿存在下進行，其中所述的堿為有機堿或者無機堿，其中 無機堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸飽、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨化鋼中的一種或者兩種W上混合 物，所述的有機堿為Ξ乙胺、D腳(1，8-二氮雜二環十一碳-7-締）、Ξ下胺、化晚中的一種或 者兩種W上混合物。
[0023] 上述制備化合物II的方法中，堿用量與化合物III的摩爾比為1-5:1。
[0024]作為另一種選擇，該親核取代反應也可W不使用堿，此時甲胺或者中間體III自 身起到了縛酸劑的作用。
[0025] 上述親核取代反應中，甲胺與喀晚環中間體化合物III的摩爾比為1-5:1。 陽0%] 上述親核取代反應溫度為20-100°C。
[0027] 上述化合物III可通過包括下述步驟的方法制備：
[00測在有機溶劑中，將結構式IV所示的1-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化 晚-3-甲脈（簡稱脈中間體IV)與LG取代的丙二臘V在堿促進劑作用下進行環合反應，審U 得化合物III，其中LG的意義與上述限定的相同。
[0029]合成途徑如下所示：
[0030]
陽03U 其中，所述有機溶劑選自二甲基甲酯胺（DMF)、二甲基亞諷（DMSO)、甲苯、二甲苯、 二甲基乙酷胺（DMAC)、丙酬（AC)、N-甲基化咯燒酬（NMP)、六甲基憐酷胺（HMPA)、四甲基尿 素燈MU)、憐酸Ξ乙醋燈EP)、憐酸Ξ甲醋燈MP)、乙酸乙醋、乙酸異戊醋、W及它們兩種W上 的混合物；所述的堿促進劑為氨化鋼、氨化鐘、氨氧化鋼、氨氧化鐘、叔下醇鋼、叔下醇鐘、甲 醇鋼、乙醇鋼、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸飽、W及它們兩種W上的混合物。
[0032] 其中，環合反應溫度為20-100°C。
[0033] 上述環合反應中，脈中間體IV與LG取代的丙二臘V的摩爾比為1:1-5。
[0034] 本發明的再一個目的在于提供一種上述化合物II作為中間體用于制備利奧西狐 及其衍生物的應用，當用于制備利奧西狐，提供了一種制備利奧西狐的方法，包括如下步 驟：
[0035] 使化合物II與氯甲酸甲醋反應，制得式I所示的利奧西狐。合成途徑如下所示：
[0036]
[0037] 上述利奧西狐的合成反應在溫度20-100°C下進行。
[0038] 上述利奧西狐的合成反應可W在堿存在下進行，其中所述的堿為有機堿或者無機 堿，其中無機堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸飽、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨化鋼中的一種或者兩種 W上混合物，所述的有機堿為Ξ乙胺、DBU、S下胺、化晚中的一種或者兩種W上混合物。
[0039] 上述制備利奧西狐的方法中，堿用量與化合物II的摩爾比為1-5:1。
[0040] 上述制備利奧西狐的方法中，氯甲酸甲醋與化合物II的摩爾比為1-5:1。
[0041] 本發明設計的利奧西狐及其衍生物的制備方法中，通過在中間體II的喀晚環上5 號位引入更易參加親核反應的甲氨基，解決了利奧西狐合成過程中反應選擇性問題，不致 引起大量的副產物產生；同時反應條件溫和，避免使用強堿危險試劑。而且，反應收率較高， 所得到的產品純度好，容易達到藥品標準，從而降低了生產成本，具有顯著的經濟意義。
【附圖說明】
[0042] 圖1為實施例7-8所得的利奧西狐的核磁共振圖譜；
[0043] 圖2為實施例7-8所得的利奧西狐的質譜圖。
[0044]
【具體實施方式】
[0045]W下結合具體實施例及附圖，對本發明作進一步說明。應理解，運些實施例僅用于 說明本發明而不用于限制本發明的范圍。
[0046] 本文中設及到多種物質的添加量、含量及濃度，其中所述的百分含量，除特別說明 夕F，皆指質量百分含量。
[0047] 本文的實施例中，如果對于反應溫度或操作溫度沒有做出具體說明，則該溫度通 常指室溫。
[0048] 在本發明中，術語"結構式η所示的化合物"、"結構式η所示的中間體"、"化合物 η"和"中間體η"表示相同的意義，都是指編號為η的化合物，其中η是指編號I、II、III、 IV、V。類似地，本文中有時將利奧西狐稱為利奧西狐I，它們表示相同的意義。 W例本文中，為簡要起見，有時將化合物III簡稱為"喀晚環中間體III"或"中間體III"，它們表示相同的化合物；類似地，有時將中間體IV簡稱為"脈中間體IV"，它們表示相 同的化合物。
[0050] 化合物V和化合物III中的取代基LG在化合物IV與化合物V的環合反應中不參 與反應；但在甲胺與化合物III的親核取代反應