來那度胺-沒食子酸共晶及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，具體設及一種來那度胺晶型及其制備方法，特別設及 來那度胺-沒食子酸共晶及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 來那度胺（Xenalidomide/Revlimid)為美國Celgene公司開發的口服制劑，具有 免疫調節及抗新血管生成作用，可用于治療各種疾病，包括癌癥、炎癥W及自身免疫系統疾 病。其化學名為：3- (4-氨基-1-氧代-1，3-二氨-異嗎I噪-2-基）-贓晚-2, 6-二酬，分 子式為。化3N3O3,化學結構式如下所示
[0003] 來那度胺的藥用晶型在水中溶解度為0. 23mg/mL(25±0. 5°C)，生物利用度較低。 過低的水溶性嚴重限制了其生物利用度，影響藥效的發揮。
[0004] 為了提高來那度胺的生物利用度，人們試圖開發出溶解性更好的來那度胺晶體或 共晶，并取得了一定的成績。W0 2005/023192A2公開了來那度胺的無水晶型（A型）、半 水合物晶型度型）、二水合物晶型巧型）、丙酬合物（C型）W及其它幾種無水晶型值、F、 G、Η型）。其中，半水合物晶型度型）為藥用晶型。W0 2010/056394公開了N，N-二甲基 甲酯胺和二甲基亞諷溶劑合物晶型，W0 2012127493A1公開了N-甲基化咯燒酬溶劑合物晶 型。運些來那度胺晶體或共晶的溶解度雖然有一定的提高，但是其制備方法相對復雜，晶體 的穩定性比較差。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種具有更好溶解性的來那度胺共晶及其制備方法。
[0006] 本發明所采取的技術方案是： 來那度胺-沒食子酸共晶，由來那度胺與沒食子酸及水按1:1:1的摩爾比通過氨鍵結 合而成，其化學式如式I所示，
來那度胺-沒食子酸共晶的X射線粉末衍射在衍射角度2Θ為：10. 5 + 0. 2、 13. 4 + 0. 2、14. 4 + 0. 2、15. 1 + 0. 2、15. 9 + 0. 2、17.6+ 0. 2、18. 1 + 0. 2、18. 7 + 0. 2、 20. 3 + 0. 2、21. 1 + 0. 2、21. 7 + 0. 2、22. 3 + 0. 2、23. 1 + 0. 2、23.6+ 0. 2、25. 9 + 0. 2、 27.6+ 0. 2、28.6+ 0. 2、30. 7 + 0. 2、31. 9 + 0. 2、33. 4 + 0. 2 時具有特征峰，其晶胞參數 為：。=10.2719(9)Α，/)= 10.3488(6)Α，（:= 10.8229(9)A，α= 107. 583 化）。，β= 100.840(7)。，丫 =109.819(7)。，空間群為P-1。
[0007] 來那度胺-沒食子酸共晶的制備方法，包括如下步驟： 1) 將來那度胺與沒食子酸按1:1的摩爾比混合； 2) 將來那度胺和沒食子酸的混合物W不低于lOHz的頻率進行研磨，在研磨過程添加 適量溶劑； 3) 將所得固體干燥，得到的白色粉末狀固體即為來那度胺-沒食子酸共晶。
[0008] 作為上述制備方法的進一步改進，溶劑選自水或極性有機溶劑。極性有機溶劑選 自乙醇、甲醇、丙酬、乙臘、乙酸乙醋、四氨巧喃。
[0009] 作為上述制備方法的進一步改進，溶劑的添加量為10~50μL/lOOmg來那度胺和 沒食子酸的混合物。
[0010] 作為上述制備方法的進一步改進，研磨的頻率為10~25化。
[0011] 作為上述制備方法的進一步改進，研磨的時間為10~40min。
[0012] 作為上述制備方法的進一步改進，沒食子酸為無水沒食子酸或沒食子酸一合水 物。
[0013] 本發明的有益效果是： 本發明設及的來那度胺-沒食子酸共晶，溶解度比來那度胺好，同時溶解速率更快，有 利于提高藥物的生物利用度和藥效。
[0014] DSC和粉末X射線衍射圖譜表明，本發明設及的來那度胺-沒食子酸共晶純度高， 雜質含量低。
[0015] 本發明設計的來那度胺-沒食子酸共晶易于制備。本發明設及的制備方法反應條 件溫和，操作簡單，重現性好。
[0016] 本發明設及的制備方法所需溶劑量少，生產成本低，環境污染少。
【附圖說明】
[0017] 圖1是來那度胺-沒食子酸共晶的實測粉末X射線衍射圖； 圖2是來那度胺-沒食子酸共晶從單晶結構數據模擬的粉末X射線衍射圖； 圖3是來那度胺-沒食子酸共晶的單晶結構圖； 圖4是來那度胺-沒食子酸共晶的晶胞堆積圖； 圖5是來那度胺-沒食子酸共晶的熱重分析（TG)圖； 圖6是來那度胺-沒食子酸共晶的差示掃描熱分析值SC)圖； 圖7是來那度胺-沒食子酸共晶的紅外光譜（IR)圖； 圖8是來那度胺-沒食子酸共晶的表觀溶解度-時間曲線圖； 圖9是來那度胺-沒食子酸共晶的特性溶出度-時間曲線圖。
【具體實施方式】
[0018] 本發明提供了一種來那度胺-沒食子酸共晶及其制備方法，包括如下步驟： 1) 將A型來那度胺（無水晶型）或B型來那度胺（半水合物晶型）與沒食子酸按1:1 的摩爾比混合； 2) 將來那度胺和沒食子酸的混合物W不低于lOHz的頻率進行研磨，在研磨過程添加 適量溶劑。
[0019] 3)將所得固體真空干燥，得到的白色粉末狀固體即為來那度胺-沒食子酸共晶。
[0020] 上述制備方法中，溶劑優選為水和極性有機溶劑，特別的，溶劑選自水、乙醇、甲 醇、丙酬、乙臘、乙酸乙醋、四氨巧喃。
[0021] 添加有機溶劑是為了使來那度胺和沒食子酸在研磨的過程中具有更大的接觸反 應面積，W獲得更好的研磨效果，本領域的技術人員可W根據實際情況調整溶劑的添加量。 根據本發明人的經驗，上述制備方法中，溶劑的添加量為10~50uL/100mg來那度胺和沒食 子酸的混合物時，既可獲得令人滿意的效果，同時也減少了后期去除殘留溶劑所需要的能 耗。
[0022] 現有研究標明，研磨的過程中一定的研磨頻率和研磨時間可W提供晶體構型改變 所需要的能量，而研磨頻率過低時，時間過短則無法提供足W改變晶型的能量。經本發明人 大量的實驗證明，研磨的頻率在10~2甜Z，時間為10~40min，即可滿足共晶制備要求。 研磨的頻率優選為20~2甜Z，時間優選為10~15min，但是運并不意味著研磨頻率高于 2甜Z，時間長于30min就無法得到本發明的來那度胺-沒食子酸共晶。
[0023] 干燥的溫度在共晶的熱失重溫度之下即可，從操作方便和經濟性考慮，一般在不 超過80°C的環境中下干燥，更佳在室溫下干燥即可。
[0024] 下面結合實施例，進一步說明本發明的技術方案。
[0025] W下僅通過實例描述了本發明。運些實例并不旨在限制本發明的范圍。在不偏離 僅由所附權利要求限定的本發明的范圍和精神的情況下，可W進行各種改進實施方式。
[0026] 實施例1 稱取134mg來那度胺度型）與85mg沒食子酸，加入100μL水，研磨頻率20化，30min， 得到白色固體粉末狀固體室溫下真空干燥。
[0027] 實施例2 稱取130mg來那度胺（A型）與94mg沒食子酸一水合物，加入100μL乙醇，研磨頻率 20Hz，30min，得到白色粉末狀固體室溫下干燥。
[002引實施例3 稱取130mg來那度胺（A型）與94mg沒食子酸一水合物，加入100μL丙酬，研磨頻率 20Hz，30min，得到白色粉末狀固體室溫下干燥。
[002引 實施例4 稱取130mg來那度胺（A型）與94mg沒食子酸一水合物，加入100μL乙臘，研磨頻率 20Hz，30min，得到白色粉末狀固體室溫下干燥。
[0030] 實施例5 稱取134mg來那度胺度型）與85mg沒食子酸，加入100μL水，研磨頻率10化，40min， 得到白色固體粉末狀固體室溫下真空干燥。
[00引]實施例6 稱取130mg來那度胺（A型）與94mg沒食子酸一水合物，加入100μL乙醇，研磨頻率 2甜Ζ，lOmin，得到白色粉末狀固體室溫下真空干燥。
[00礎實施例7 稱取130mg來那度胺（A型）與94mg沒食子酸一水合物，加入100μL丙酬，研磨頻率 1甜Ζ，30min，得到白色粉末狀固體室溫下干燥。
[003引 實施例8 稱取