在脲或硫脲的存在下使用手性吡咯烷來形成手性4-苯并二氫吡喃酮的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及生育酚和生育三烯酚的合成領域。
[0002] 發明背景
[0003] 苯并二氫吡喃化合物代表一類重要的手性天然產物和生物活性化合物。一類重要 的苯并二氫吡喃化合物是維生素E和其酯。通常，維生素E以其酯的形式被商業化，因為后 者表現出增強的穩定性。
[0004] -方面，維生素E的典型技術合成導致異構體的混合物。另一方面，已經表明，與 具有S-構型的相應異構體相比，在與分子的環中醚原子相鄰的手性中心（在本文稍后使用 的式中用*表示）具有R-構型（即2R-構型）的生育酚和生育三烯酚通常表現出較高的 生物活性（生物效能）。在所有手性中心具有天然構型的生育酚的異構體尤其具有活性，例 如（R，R，R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr. 1996，126(10)，2539-49 中公開的。 這導致非常需要用于分離該異構體的有效方法。因此，主要關注的不僅有維生素E的異構 體分離，而且有它們的酯、尤其是它們的醋酸酯以及它們的前體的異構體分離。
[0005] 通過色譜法分離所有異構體極其困難且成本極高。
[0006] 為了克服這些固有的問題，已經嘗試提供僅允許所期望的異構體優先形成的立體 定向合成。然而，與導致異構體混合物的傳統工業合成相比，這些方法非常昂貴、復雜和/ 或外源性的。
[0007] 因此，存在極大興趣來提供導致期望異構體的立體定向合成途徑。
[0008] 特別困難的是：在苯并二氫吡喃環的2-位手性碳中心特異性地實現期望的手性。
[0009] 苯并二氫吡喃的一種合成途徑是經由其相應的苯并二氫吡喃酮。從Kabbe和 Heitzer，Synthesis1978;(12) :888-889已知：可從4-氧-α-生育三烯酚經由α-生育 三烯酚來合成α-生育酚，4-氧-α-生育三烯酚可在吡咯烷的存在下，由2-乙酰基-3, 5， 6-三甲基氫醌和法尼基丙酮得到。然而，考慮到苯并二氫吡喃環與苯并二氫吡喃酮環各自 的2-位的構型，該過程導致外消旋混合物。
[0010] 發明概述
[0011] 因此，本發明所要解決的問題是提供合成苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃的方 法，所述苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃，即，考慮到苯并二氫吡喃酮環或苯并二氫吡喃環 的2-位，處于立體定向的式⑴或（V)的化合物。
[0012] 令人驚奇的是，已經發現：根據權利要求1的制造方法能夠解決該問題。
[0013] 尤其發現：特定的手性化合物和至少一種式（Χ-Α)的脲化合物或至少一種式 (Χ-Β)的硫脲化合物的組合導致期望產物的形成和期望的立體選擇性形成。特別地，期望的 異構體比不期望的異構體優先形成，從而產生對映體比率大于0或者[2R]-立體異構體與
[2S]-立體異構體的比率大于1。
[0014] 本發明的其他方面是其他獨立權利要求的主題。特別優選的實施方式是從屬權利 要求的主題。
[0015] 發明詳述
[0016] 在第一個方面，本發明涉及制造式（I)的化合物的方法
[0017]
[0018] 所述方法包括以下步驟：在至少一種式（II-C)的手性化合物和
[0019] 至少一種式（X-A)的脲化合物或至少一種式（X-B)的硫脲化合物
[0020]
[0021] 的存在下，使式（Π-A)的化合物與式（II-B)的化合物反應，
[0022] 其中，R1、R3和R4彼此獨立地為氫或甲基；
[0023] R2和R2'代表氫或酚保護基團；
[0024] R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C6 25_烷基基團或者直鏈或支鏈的包含至少一個 碳碳雙鍵的C6 25-烷基基團；
[0025]Y1 代表CH2Y2或者
[0026] 其中，R6代表直鏈或支鏈的q12-烷基基團，其任選地還包含至少一個
[0027] 芳族基團和/或C= 0和/或NH和/或NH2基團；
[0028]Y2代表 0H或 0R7或NHR7或NHC00R7或
[0029] 其中，R7代表要么
[0030] 直鏈或支鏈的Q12-烷基基團，其任選地還包含至少一個芳族基團
[0031] 和/或C= 0和/或NH和/或順2基團
[0032] 要么
[0033] 芳基或經取代的芳基或雜芳基或經取代的雜芳基
[0034] 且虛線代表鍵，相應的取代基通過該鍵連接到式（II-C)的剩余部分；
[0035] 且其中*代表式（I)的手性異構體的手性中心且其中
[0036]Z1代表Η或CH2Z4基團或芳基；
[0037]Z2代表Η或CH2Z4基團或芳基；
[0038]Z3代表Η或CH2Z4基團或芳基；
[0039] 其中Z4代表Η或C「C6烷基；
[0040] 附帶條件是：如果Z1不同于H，則Z2代表H。
[0041] 在取代基、片段或基團的上下文中，本文中術語"彼此獨立地"指的是，在相同分子 中同樣指定的取代基、片段或基團可以同時出現具有不同的含義。
[0042]"Cxy-烷基"和"Cxy-酰基"基團分別為包含X至y個碳原子的烷基和酰基，即，例 如，Ci3-烷基基團是包含1至3個碳原子的烷基基團。烷基和酰基基團分別可以是直鏈或 支鏈的。例如，-CH (CH3) -CH2-CH3被視為C 4_烷基基團。
[0043]"Cx y_亞烷基"基團是包含X至y個碳原子的亞烷基，即，例如，C2_C6亞烷基是包含 2至6個碳原子的烷基基團。亞烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，基團-CH(CH3)-CH2-被視 為(：3_亞烷基基團。
[0044] 在本文中，術語"氫"表示Η而非H2。
[0045] 在本文中，分子式中的符號*代表所述分子中的手性中心。
[0046] 在本文中，任何單虛線代表鍵，取代基通過該鍵連接到分子的剩余部分。
[0047] 根據R.S.Cahn，C.K.Ingold和V.Prelog規定的規則，用標記R或S來指示各個手 性碳中心的手性。本領域技術人員已知這種R/S-概念和用于確定在立體化學中的絕對構 型的規則。
[0048] 殘基R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C6 25-烷基基團或者直鏈或支鏈的包含至少 一個碳碳雙鍵的C6 25-烷基基團。
[0049] 優選地，基團R5具有式（III)
[0050]
(Π?) ο
[0051] 在式（III)中，m和p彼此獨立地代表0-5的值，條件是m和p之和為1-5。此外， 式（III)中si和S2所代表的子結構可以是任何順序。虛線代表鍵，式（III)的取代基通 過該鍵連接到式（II-B)或式（I)的化合物的剩余部分。此外，#代表手性中心，顯然排除 了所述中心與兩個甲基相連的情況。
[0052] 優選地，基團R5具有式（III-x)
[0053]
Q
[0054] 如上所述，式（III)中si和s2所代表的子結構可以是任何順序。因此，顯然，在 端基具有子結構s2的情況下，該端基子結構無手性中心。
[0055] 在一種優選的實施方式中，m代表3且p代表0。
[0056] 在另一種優選的實施方式中，p代表3且m代表0。
[0057] 因此，優選地，R5具有式（III-A)，特別地（III-ARR)或（III-B)
[0058]
[0059；
Ο
[0060] 優選的是R1、R3和R4的如下組合；
[0061] RJ=R3=R4=CH3
[0062] 或者
[0063] RJ=R4=CH3,R3=H
[0064] 或者
[0065] RJ=H,R3=R4=CH3
[0066] 或者
[0067] R1=R3=H,R4=CH3〇
[0068] R2和R2'代表氫或者酚保護基團。
[0069] 酚保護基團是保護酚基團（式（I)或（II-A)中的0H)的基團，且易于被脫去保護 (即，通過現有技術的方法）而再次成為酚基團。
[0070] 酚保護基團與分子的其余部分形成化學官能團，特別地，該化學官能團選自由酯、 醚或縮醛組成的組。保護基團可易于通過本領域技術人員已知的標準方法被移除。
[0071] 在酚保護基團與分子的其余部分形成醚的情況下，取代基R2或R2'具體地為直鏈 或支鏈的Qi。-烷基或環烷基或芳烷基基團。優選地，取代基R2或R2'是芐基或經取代的芐 基，特別優選的是芐基。
[0072] 在酚保護基團與分子的其余部分形成酯的情況下，該酯是有機或無機酸的酯。
[0073] 如果該酯是有機酸的酯，那么該有機酸可以是一元羧酸或多元羧酸，即具有兩個 或更多個C00H-基團的酸。多元羧酸優選地為丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、馬來酸或富 馬酸。
[0074] 優選地，有機酸為一元羧酸。
[0075] 因此，取代基R2或R2'優選地為酰基。酰基具體地為直鏈或支鏈的Q7-酰基，優選 乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，或經取代的苯甲酰基。
[0076] 如果酯是無機酸的酯，那么該無機酸優選地為硝酸或多質子酸，即每個酸分子能 夠提供多于一個質子的酸，特別地選自由磷酸、焦磷酸、亞磷酸、硫酸和亞硫酸組成的組。
[0077] 在酚保護基團與分子的其余部分形成縮醛的情況下，取代基R2或R2'優選地是
[0078]
$中11 = 0或1。
[0079] 因此，如此形成的縮醛優選地為甲氧基甲基醚（Μ0Μ-醚）、β-甲氧基乙氧基甲基 醚（MEM-醚）或四氫吡喃醚（ΤΗΡ醚）。保護基團可易于用酸去除。
[0080] 通過R2和R2'分別為Η的相應分子與保護試劑的反應來引入保護基團。
[0081] 導致形成相應酚保護基團的保護試劑以及該反應的化學過程和條件是本領域技 術人員已知的。例如，如果酚保護基團與分子的其余部分形成酯，則合適的保護試劑是例如 酸、酸酐或酰鹵。
[0082] 在通過上述反應與保護試劑形成酯并且所述酯是有機多元羧酸或無機多質子酸 的酯的情況下，沒必要酯化所有酸基團以取得本文意義中的保護。優選的無機多質子酸的 酯為磷酸酯。
[0083] 優選地，保護基團R2和R2'分別為苯甲酰基或C14-酰基，特別是乙酰基或三氟乙酰 基。其中R2和R2'分別代表酰基、特別地乙酰基的分子可容易地由相應的無保護的分子通過 酯化來制備，酚類化合物可由相應的酯通過酯水解來獲得。
[0084] 應該意識到：與保護試劑反應的步驟可發生在不同于制造式（I)或式（V)的化合 物的階段，式（I)或式（V)的化合物的制備稍后在本文中更詳細地描述，S卩，