恩雜魯胺制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請要求2012年9月11日提交的序列號61/699, 391的優先權，將其引入作為 參考。
[0002] 本發明中所列舉的所有文件的全部內容以引用方式被納入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及恩雜魯胺（enzalutamide)的固體制劑。更具體地，本發明涉及包含無 定形恩雜魯胺的固體制劑，且涉及包含含恩雜魯胺和至少一種聚合物的固態分散體的藥物 組合物。而且，本發明涉及制備該制劑和組合物的方法，以及涉及其用途。
【背景技術】
[0004] 恩雜魯胺為雄激素受體信號傳遞抑制劑。其化學名為4-{3-[4_氰基-3-(三氟甲 基）苯基]-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。該結 構式為：
[0005]
[0006] 恩雜魯胺用作治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物。參見，例如，US7, 709, 517。商業 上恩雜魯胺以軟膠囊（商標名"XTANDI?"）提供，每一個膠囊填充的液體包含40mg恩 雜魯胺和藥物賦形劑。日劑量為160mg，因此患者每日需服用四個膠囊。尤其是，以包含規 定量的恩雜魯胺且具有合適及有利的溶解度和/或溶解穩定性和吸收的具有合理大小的 合適的單一片劑作為軟膠囊的合適替代品將是有利的。
[0007] 該專利文獻報告了保持在形成凝膠的水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素或羥丙 基纖維素上的難溶性化合物，作為固態分散體，其中該組合物包含鹽物質以改善崩解時間 和溶出分布等。參見，例如，US2002/0031547。也有報告在通過噴霧干燥法制備的包含難溶 性化合物的藥物組合物中使用乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素來提高水溶性和/或生物利 用度。參見，例如US2002/0009494。然而，將藥物與增溶性聚合物組合并不總能提高低溶解 度藥物的生物利用度。特定藥物的增溶作用取決于其化學結構和物理性質；因此，任一特定 聚合物是否會使特定藥物增溶并不一定是可預測的。選擇可實現提高溶解度的聚合物通常 是困難且費時的，因為對于藥物-聚合物相互作用的所知甚少。例如，加入聚合物可能實際 上是加速藥物的溶解，而非提供提高的濃度。
[0008] 附圖簡述
[0009] 圖1.無定形恩雜魯胺、3種恩雜魯胺與濃度提高用聚合物的噴霧干燥分散體和結 晶恩雜魯胺的PXRD衍射圖。見實施例3。
[0010] 圖2.無定形恩雜魯胺（100%A經噴霧干燥的）及包含恩雜魯胺和HPMCAS或 PVPVA的噴霧干燥分散體（SDDs)的掃描電子顯微照片（SEM)圖像。在暴露于50°C/75% RH環境前1天（初始）和后1天。見實施例6。
[0011]圖 3 為在實施例 25 中通過實施例 17(1:3)、18(1:2)、19(1:L5)、20(1:1)、 21(1:0.67)及22(1:5)獲得的固態分散體的溶出分布。
[0012] 圖4為在實施例25中通過實施例16(1:3)、18(1:2)及21(1:0.67)獲得的片劑的 溶出分布。
[0013] 圖5為在實施例26中通過實施例17獲得的初始片劑及該片劑儲存在40°C和75% 相對濕度下1個月的溶出分布。
[0014] 圖6為實施例16 (1:3)、18 (1:2)、22 (1:5)和23 (1:3)中制備的固態分散體及結晶 藥物物質在制備后立即進行測量所獲得的X-射線衍射光譜。
[0015] 圖7為在實施例29中的實施例17中制備的且儲存在40°C和75 %相對濕度下1 個月的固態分散體的X-射線衍射光譜。
[0016] 發明詳述
[0017] 恩雜魯胺為雄激素受體信號傳遞抑制劑。其化學名為4-{3-[4_氰基-3-(三氟甲 基）苯基]-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。該結
構式為：
[0018] ]
[0019] 恩雜魯胺用作治療已接受多西他賽治療的去勢抵抗性前列腺癌的藥物；還公開 了恩雜魯胺用于治療乳腺癌、前列腺癌、良性前列腺增生和卵巢癌；參見，例如，美國專利 7, 709, 517。
[0020] 本發明提供固態分散體，其具有如恩雜魯胺改善的溶解性和吸收的性質，還提供 包含該具有溶出穩定性的固態分散體的藥物組合物。
[0021] 而且，本發明提供制備具有恩雜魯胺溶出穩定性的藥物組合物的方法。
[0022] 根據本發明，可提供（1)改善恩雜魯胺的溶解性和吸收的藥物組合物，（2)當所述 藥物組合物（片劑等）使用時具有恩雜魯胺的快速崩解性和分散性的該藥物組合物，和（3) 制備具有所述效果的藥物組合物的方法。
[0023] 這些劑型在使用環境中非同尋常地大大增加水溶液濃度。這些組合物還通過改善 藥物的口服生物利用度來提供在單一劑量單位中給予恩雜魯胺的全部每日治療劑量的機 會。
[0024] 無定形恩雜魯胺
[0025] 在一些實施方案中，恩雜魯胺為無定形的（即，非結晶狀態）。在水性使用環境， 諸如體外溶出測試中的水性溶解介質（例如磷酸鹽緩沖鹽水或模型禁食十二指腸液或模 擬胃液）或胃或小腸的體內環境中，無定形恩雜魯胺較結晶恩雜魯胺溶解更迅速且程度更 大。與結晶藥物相比較，此提高的溶解度造成較高的恩雜魯胺口服生物利用度。一種結晶 恩雜魯胺的實例為A型，其特征為圖1中稱為"大塊結晶藥物"的粉末X-射線衍射圖。
[0026] 在一些實施方案中，恩雜魯胺大于80%是無定形的（即，包含少于20%結晶恩雜 魯胺）。在一些實施方案中，恩雜魯胺大于90%是無定形的（即，包含少于10%結晶恩雜 魯胺）。在一些實施方案中，恩雜魯胺大于95%是無定形的（即，包含少于5%結晶恩雜魯 胺）。在一些實施方案中，當通過粉末X-射線衍射、低角度X-射線散射、13c-nmr或19f-nmr 測量時恩雜魯胺顯示沒有結晶特征。
[0027] 無定形恩雜魯胺可通過任何已知的手段制備，包括噴霧干燥、熱熔融擠出和加入 非溶劑時從溶液沉淀。
[0028] 藥物組合物
[0029] 恩雜魯胺的精確量（有效劑量）將根據受試者不同而改變，取決于，例如，受試者 的人種、年齡、體重和一般或臨床狀況，所治療疾病的嚴重性或機理，使用的具體藥物或媒 介物，給藥方法和方案等。
[0030] 具體給藥方式和劑量方案將由主治臨床醫師選擇，并考慮事件的細節（例如，涉 及的受試者、疾病、疾病狀態，以及該治療是否為預防性的）。治療可涉及給予化合物的日劑 量或多個日劑量，經幾天至幾個月，或甚至幾年的時間段。
[0031] 通常，然而，合適的劑量范圍為每天約0. 001至約100mg/kg，例如，約0. 01至約 100mg/kg體重，如大于約0.lmg/kg，或每天約1至約10mg/kg受試者體重。例如，合適的劑 量可每天為約lmg/kg、10mg/kg或50mg/kg體重。
[0032] 恩雜魯胺方便地以單位劑型給藥；例如，每單位劑型包含0. 05至10000mg、0. 5至 lOOOOmg、5 至lOOOrng、10 至 200mg或 40 至 160mg恩雜魯胺。
[0033] 恩雜魯胺可方便地以單一劑量或分割劑量呈現，在適當的時間間隔給藥，例如以 每天兩個、三個、四個或更多個亞劑量的形式呈現。亞劑量本身可進一步被分成，例如多個 不連續的零散分隔的給藥形式；諸如從吹入器多次吸入。
[0034] 在一些實施方案中，組合物包含無定形恩雜魯胺和提高濃度用聚合物。在一些實 施方案中，組合物包含無定形恩雜魯胺和多于一種提高濃度用聚合物。
[0035] 無定形恩雜魯胺及提高濃度用聚合物可經物理混合，S卩，兩種為分開粉末形式的 物質可通過藥學領域中已知方法，包括干法共混、干法制粒及濕法制粒來共混。
[0036] 在一些實施方案中，組合物包含恩雜魯胺和提高濃度用聚合物的固態無定形分散 體。在一些實施方案中，組合物中至少主要部分的恩雜魯胺為無定形的。如本文所使用的 術語恩雜魯胺的"主要部分"意指在組合物中的恩雜魯胺至少60%為無定形形式，而非結晶 形式。在一些實施方案中，該分散體中的恩雜魯胺基本上為無定形。如本文所使用的"基本 上無定形"意指為結晶形式的恩雜魯胺的量不超過約20%。在一些實施方案中，該分散體 中的恩雜魯胺"幾乎完全為無定形的"，此意指為結晶形式的恩雜魯胺的量不超過約10%。 結晶恩雜魯胺的量可通過粉末X射線衍射、低角度X射線散射、差示掃描量熱法（DSC)、固態 19F-NMR、固態13C-NMR、或任何其他標準定量測量法測量。
[0037] 組合物可包含約1至約80wt%恩雜魯胺，取決于藥物的劑量和提高濃度用聚合物 的有效性。提高分散體中的水性恩雜魯胺濃度及相對生物利用度通常最好在低恩雜魯胺水 平下，通常少于約75重量％。在一些實施方案中，分散體包含多于20重量％且少于75重 量％的恩雜魯胺。在一些實施方案中，分散體包含多于25重量％且少于75重量％的恩雜 魯胺。在一些實施方案中，分散體包含多于50重量％且少于70重量％的恩雜魯胺。
[0038]無定形恩雜魯胺可以純相、以均勻地分布在整個聚合物中的恩雜魯胺固態溶體形 式，或這些狀態、或介于它們中間的狀態的任何組合的形式存在于固態無定形分散體中。
[0039]在一些實施方案中，該分散體基本上為均勻的，從而使該無定形恩雜魯胺盡可能 均勻地分散在整個聚合物中。"基本上均勻的"是指存在于該固態分散體中的相對較純的無 定形結構域中的恩雜魯胺的部分相對小，約少于20%，且在一些實施方案中，少于恩雜魯胺 總量的10%。
[0040]在一些實施方案中，該固態無定形分散體可具有一些富含恩雜魯胺的區域。在一 些實施方案中，該分散體本身具有單一玻璃化轉變溫度（Tg)，其證明該分散體基本上均勻。 這與純無定形恩雜魯胺顆粒和純無定形聚合物顆粒的單純物理混合物相反，該混合物通常 顯示出兩種不同的Tg，一種為恩雜魯胺的，另一種為聚合物的。本文所使用的Tg為特征溫 度，其中玻璃物質在逐漸加熱時經過從玻璃態轉變到橡膠態的相當快速的（例如10至1〇〇 秒）物理變化。無定形物質，諸如聚合物、藥物或分散體的Tg可通過幾種技術測量，包括通 過動態力學分析儀（DMA)、膨脹儀、電介質分析儀及通過差示掃描量熱計（DSC)測量。通過 各技術測量的精確值可稍微不同化，但通常落在彼此的l〇°C至30°C之內。無論所使用技術 為何，當無定形分散體顯示出單一Tg時，這表示該分散體基本上均勾。
[0041]相對于非均勻性分散體，基本上均勻分散體一般為物理上更穩定的，且具有改善 的濃度提高性質，進而改善生物利用度。
[0042]包含恩雜魯胺及提高濃度用聚合物的組合物在體外溶出測試中提供提高的溶解 恩雜魯胺濃度。在體外溶出測試中，在模型禁食十二指腸（MFD)溶液（MFDS)或磷酸鹽緩沖 鹽水（PBS)中提高的藥物濃度已確定為是體內性能和生物利用度的良好指標。合適的PBS 溶液為以NaOH將pH調至6. 5的包含20mM磷酸鈉（Na2HP04)、47mM磷酸鉀（KH2P04)、87mM NaCl和0. 2mMKC1的水溶液。合適的MFD溶液為相同的PBS溶液，其中另外存在7. 3mM牛 磺膽酸鈉及1. 4mM的1-棕櫚酰基-2-油烯基-sn-甘油-3-磷酸膽堿。經由將組合物加入 MFD或PBS溶液中并攪拌以促進溶解可進行組合物的溶出測試。一般而言，若在組合物中的 所有藥物均溶解，在這類測試中加入溶液中的組合物的量將產生至少約為該測試溶液中單 獨結晶恩雜魯胺的平衡溶解度的2倍的恩雜魯胺濃度，且在一些實施方案中，至少5倍的恩 雜魯胺濃度。
[0043]在一些實施方案中，在該分散體給予至體外介質后的前90分鐘的期間內，組合物 所提供的最大藥物濃度（MDC)至少為對照組合物（其包含等量結晶恩雜魯胺，但不含提高 濃度用聚合物）的最大濃度的約2倍。換言之，若對照組合物所提供的最大濃度為10μg/ mL時，則該組合物提供至少約20μg/mL的MDC。比較組合物為傳統結晶恩雜魯胺。在一些 實施方案中，該組合物獲得的恩雜魯胺的MDC為對照組合物最大濃度的至少約5倍。在一 些實施方案中，該組合物獲得的恩雜魯胺的MDC為對照組合物最大濃度的至少約10倍。
[0044]在一些實施方案中，當在如上所述體外測試中測試時，該組合物在達到C_ 1小時 后的恩雜魯胺濃度為C_濃度的至少80%，其中Cmax是體外測試中達到的最大恩雜魯胺濃 度。
[0045] 在一些實施方案中，在介于被引入該使用環境的時間與被引入該使用環境后約 270分鐘之間的任何至少90分鐘的期間中，組合物在水性使用環境中所提供的恩雜魯胺濃 度相對于時間的曲線下面積（AUCJ為包含等量的未分散的結晶恩雜魯胺的對照組合物的 AUC9。的至少2倍。在一些實施方案中，在介于被引入該使用環境的時間與被引入該使用環 境后約270分鐘之間的任何至少90分鐘的期間中，組合物在水性使用環境中所提供的濃度 對時間AUC9。至少為如上述的對照組合物的AUC9。的約5倍，在一些實施方案中，為至少約10 倍。鑒于恩雜魯胺的極低的水溶解度和疏水性，水溶液濃度對時間AUC9。值有如此大的增進 很令人驚訝。
[0046] 在一些實施方案中，在體外測試時，組合物同時符合C_和AUC9。標準。用于評估 水溶液中提高的藥物濃度的體外測試可通過以下方式進行：（1)在攪拌下，在體外測試介 質（通常為MFD或PBS溶液）中加入足量的對照組合物（亦即，單獨的結晶恩雜魯胺），以 測定在測試條件下獲得的恩雜魯胺的最大濃度，（2)在攪拌下，在相等的測試介質中加入足 量測試組合物（例如恩雜魯胺和聚合物），使得若所有的恩雜魯胺溶解，恩雜魯胺的理論濃 度會超過并達到所觀察到的恩雜魯胺的最大濃度的約20倍，及（3)比較測試介質中所測得 的測試組合物的MDC和/或水溶液濃度對時間AUC9。與對照組合物的最大濃度和/或水溶 液濃度對時間AUC9。。在進行這類溶出測試時，所使用的測試組合物或對照組合物的量為這 樣的量，其使得若所有恩雜魯胺溶解時，該測試恩雜魯胺濃度將為該對照恩雜魯胺濃度的 至少約20倍
[0047]已溶解恩雜魯胺的濃度通常是作為時間的函數進行測量的，其通過取樣測試介 質，然后繪制出恩雜魯胺在測試介質中的濃度與時間的圖以保證能夠確定MDC。MDC取自已 溶解恩雜魯胺在測試期間測得的最大值。通過將介于向水性使用環境中引入組合物的時間 (此時時間為0)與向水性使用環境中引入270分鐘后（此時時間為270分鐘）的時間之 內的任意90分鐘期間內的濃度-時間曲線進行積分，計算得到恩雜魯胺的水性濃度相對時 間AUC9。。通常，當組合物在少于大約30分鐘迅速到達其MDC時，那么用于計算AUC9。的時 間間隔為零時間至90分鐘時間。然而，如果組合物在上述任意一段90分鐘期間內的AUC9。 滿足該標準，則其落入了本發明組合物范圍之內。選擇270分鐘時間段是因為其生理關聯 性。哺乳動物中的藥物吸收一般發生在小腸，而人體內的小腸轉運時間為約4. 5小時分鐘， 或270分鐘。
[0048] 在體內情形，例如口服給藥于人后，當藥物通過胃腸壁吸收進入血流而從系統去 除時，重要的是未溶解的恩雜魯胺/聚合物分散體能夠溶解并再供應給胃腸液體已溶解的 藥物。分散體執行該再供應功能的能力可在體外在所謂的"膜測試"中測試。在一些實施 方案中，恩雜魯胺/聚合物分散體具有在體外膜測試中支持跨膜通量的高能力。
[0049] 在一些實施方案中，當口服給藥于人或其它哺乳動物，該組合物提供的血漿恩雜 魯胺濃度對時間曲線下面積（AUC)為當給藥包含等量的結晶藥物的對照組合物時所觀察 的至少約1. 25倍。應注意該組合物也可聲稱具有至少約1. 25的相對生物利用度。在一些 實施方案中，口服給藥于人或其它動物的該組合物提供的血漿恩雜魯胺AUC為當給藥包含 等量的結晶藥物的對照組合物時所觀察的至少約2倍。在一些實施方案中，該體內AUC為 AUC。u，如下所述。因此，該組合物可在體外或體內測試，或兩者中評估。
[0050] 分散體中恩雜魯胺的相對生物利用度可使用作出該決定的常規方法在動物或人 中體內測試。體內測試，如交叉藥代動力學研究，可用于確定恩雜魯胺和提高濃度用聚合物 的組合物（或包含無定形恩雜魯胺但不含提高濃度用聚合物的組合物）是否相比如上所述 的包含結晶恩雜魯胺但不含聚合物的對照組合物提供增強的相對生物利用度。在體內交叉 研究中，恩雜魯胺和聚合物的"測試組合物"給藥至半組的測試受試者，且在合適的清除期 (至少42天）后，給予相同受試者包含等量的結晶恩雜魯胺但無提高濃度用聚合物的"對 照組合物"。該組的另一半成員先接受對照組合物，再接受測試組合物。相對生物利用度經 由測定測試組的血漿藥物濃度對時間的曲線下面積（AUC)除以由對照組合物所提供的血 漿AUC來測量。在一些實施方案中，為每一受試者測定此測試/對照組比值，然后將該研究 中的所有受試者的比值取平均。AUC的體內測定可經由將沿縱坐標（y軸）的藥物血漿濃度 相對于沿橫坐標（X軸）的時間繪圖，并使用梯形規則法進行。
[0051] 因此，如上文中所提及的一種實施方案為其中該測試組合物的相對生物利用度相 對于如上述的對照組合物（其包含結晶恩雜魯胺，但沒有提高濃度用聚合物）而言為其至 少約1. 25倍。（即，測試組合物所提供的體內AUC為對照組合物所提供的體內AUC的至少 約1.25倍）。在一些實施方案中，該測試組合物的相對生物利用度相對于如上述的對照 組合物（其包含結晶恩雜魯胺，但沒有提高濃度用聚合物）而言為其至少約2倍。AUC的 測定方法為眾所周知的程序且描述于，例如Welling,"PharmacokineticsProcessesand Mathematics"，ACSMonograph185(1986)中。
[0052] 為了測量體內恩雜魯胺的AUC，應將160mg劑量的恩雜魯胺測試及對照組合物給 予至少24位禁食狀態的受試者小組。血液樣本應在時間0(給予劑量前）及給藥后時間 15、30和45分鐘；及1、2、3、4、6、8和12小時；及第2天的0和12小時；及第3、5和7天的 〇小時（其中第2、3、5和7天的0小時對應于第1天開始給藥時的時間）收集。
[0053] 相對生物利用度使用AUC。^測量。AUC。^的絕對值也可用來測定分散體制劑是 否在本發明的組合物的范圍內；即，當將160毫克包含恩雜魯胺和提高濃度用聚合物的固 態無定形分散體的藥物組合物給予具有24人或更多的小組時，該藥物組合物從給藥的時 間至給藥后7天可提供大于150μg·hr/ml的血漿恩雜魯胺濃度對時間曲線下的平均面 積（AUC。7$)。此限制亦適用于其他可提供大于（150μg·hr/ml)/(160mg)，或更常為大于 0· 94μg·hr/ml·mg(其中mg是指恩雜魯胺給藥的重量）的血楽；AUC。7天的劑量。
[0054] 接受劑量的受試者的血漿恩雜魯胺濃度對時間曲線的檢查將得到于給藥后的期 間內所達到的最大恩雜魯胺濃度(：_。可計算該受試者小組的平均(：_。本發明提供包含 恩雜魯胺和提高濃度用聚合物的固態無定形分散體的藥物組合物，當將160毫克該分散體 給予具有24人或更多的小組時其可提供大于2μg/ml，在一些實施方案中大于2. 5μg/ml 的平均最大血漿恩雜魯胺濃度(：_。此限制亦適用于其他可提供超過（2yg/mlV(160mg) (其中mg指恩雜魯胺給藥的重量）的C_的劑量。在一些實施方案中，C_大于（2. 5μg/ ml)/(160mg);此限制可表示成提供大于12. 5ng/ml?mg的Cmax。在一些實施方案中，Cmax大 于 15. 6ng/ml·mg〇
[0055] 提高濃度用聚合物
[0056] 適合用于所述組合物的提高濃度用聚合物為惰性的，意思是它們不與恩雜魯胺起 化學反應，為藥物可接受的（即無毒的），且在生理相關的pH(例如1-8)的水溶液中具有至 少一些溶解性。該提高濃度用聚合物可為中性的或可離子化的，且在pH范圍1-8的至少一 部分時應具有的水性-溶解性為至少0.lmg/mL。
[0057] 如果聚合物滿足以下條件的至少一個，或在一些實施方案中滿足兩個，則其為"提 高濃度用聚合物"。第一個條件為相對于由等量結晶恩雜魯胺所組成但無聚合物的對照組 合物，該提高濃度用聚合物可增加恩雜魯胺在體外使用環境中的MDC。即，一旦將組合物引 入該使用環境中時，相對于對照組合物，該聚合物會增加恩雜魯胺的水溶液濃度。在一些實 施方案中，相對于對照組合物，該聚合物增加恩雜魯胺在水溶液中的MDC至少2倍；在一些 實施方案中，至少5倍；在一些實施方案中，至少10倍。第二個條件為相對于如上述的由恩 雜魯胺所組成但無聚合物的對照組合物，該提高濃度用聚合物會增加恩雜魯胺在體外使用 環境中的AUC9。。亦即，該包含恩雜魯胺和提高濃度用聚合物的組合物在介于被引入該使用 環境的時間與被引入該使用環境后約270分鐘之間的任何90分鐘的期間中，在該使用環境 中所提供的濃度相對于時間的曲線下面積（AUCJ為包含等量的恩雜魯胺但無聚合物的對 照組合物的至少2倍。在一些實施方案中，由該組合物所提供的AUC為對照組合物的至少 5倍；在一些實施方案中，至少10倍。
[0058] 提高濃度用聚合物可為纖維素類的或非纖維素類的。該聚合物可為中性的或在水 溶液中可離子化的。在一些實施方案中，聚合物為可離子化的和纖維素類的。在一些實施 方案中，聚合物為可離子化的纖維素聚合物。
[0059] 在一些實施方案中，聚合物的性質為"兩親性"，意指該聚合物具有疏水和親水部 分。疏水部分可能包含基團，諸如脂族或芳族烴基團。該親水性部分可能包含可與氫鍵結 的可離子化或非可離子化基團，諸如羥基、羧酸、酯、胺或酰胺。聚合物中的疏水性基團、可 離子化的親水性基團，和非可離子化的親水性基團的相對含量可被優化，以提供作為提高 濃度用聚合物的改善的官能性。
[0060] 兩親性聚合物可具有與恩雜魯胺相當強的相互作用，且可在使用環境中促進形成 不同類型的聚合物/藥物集結體。此外，這類聚合物的離子化基團的同電荷互斥可用于將 聚合物/藥物集結體的尺寸限制在納米或亞微米尺度內。例如，盡管不希望受限于特定理 論，這類聚合物/藥物集結體可包含被該聚合物包圍的疏水性恩雜魯胺簇，且該聚合物疏 水性區域往內朝向恩雜魯胺，而該聚合物的親水性區域往外朝向水性環境。或者，該聚合物 的極性官能團可例如，經由氫鍵與恩雜魯胺的極性基團締合。