核苷氨基磷酸酯化合物及藥物組合物和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類核苷的氨基磷酸酯化合物、含有該類化合物 的組合物及所屬化合物和組合物制備治療病毒性肝炎藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)是主要的人類感染病原體之一，是世界慢性肝臟疾病的首要 原因，預計全球感染人數超過1. 5億。其中未能獲得有效控制的感染者大部分會發展成肝 硬化、肝細胞癌等。常用的治療HCV的方法是采用α_干擾素和利巴韋林等抗病毒藥物的 聯合用藥。但是這種療法的臨床效果有很大限制，僅有約40-50%的患者響應。
[0003] 核苷類似物中已有多種化合物被證實具備抗病毒活性，如W02008085508、 W02008121634、W02012040126等文獻中公開的核苷類似物。核苷類似物本身通常是非活性 化合物，但可通過宿主或病毒酶轉化為活性物，最常見的是轉化為一種或多種磷酸酯基團， 如Gilead公司開發的富馬酸替諾福韋酯和索氟布韋。
【發明內容】
[0004] 在本發明的第一方面，提供了式I所示的一類核苷氨基磷酸酯化合物及其藥學上 可接受的鹽或立體異構體：
[0005]
[0006] 其中
[0007] Base表示堿基，優選為天然存在或修飾的嘌呤堿基或嘧啶堿基；
[0008] Ri選自H、羥基或鹵素；
[0009] 私為C1-C6的烷基；
[0010] 環A為五元或六元環，環B表示苯環或六元雜環。
[0011] 作為一類優選，式I化合物中，環A選
_中|表示環六與環8連 接部分，\表示此處連接可以為單鍵或雙鍵，Xi、XjpYi獨立地選自c、N、0或S原子。
[0012] 作為一類優選，式I化合物中，Base表示胞嘧啶堿基、尿嘧啶堿基或鳥嘌呤堿基。
[0013] 作為一類優選，式I化合物中，&選自羥基、氟或氯。
[0014] 作為一類優選，式I化合物中，R2為甲基、乙基或異丙基；
[0015] 作為一類優選，式I化合物中，環A選自取代或未取代的
吡啶環或苯環，環B為取代或未取代的苯環或吡啶環。
[0016] 作為進一步的優選，式I化合物中，環ΑΒ選自取代或未取代的如下之一：
[0017]
[0018] 本發明優選的一類式I化合物包括但不限于下式所示化合物及其藥學上可接受 的鹽或立體異構體：
[0019]
[0020] 作為進一步優選的一類式I化合物，其中Base為胞啼啶堿基。
[0021] 作為進一步的優選，所述式I化合物P原子位置為S構型。
[0022] 本發明的第二方面在于，提供一種式I所示化合物的制備方法，包括由式II的核 苷和式III的側鏈反應得到，反應式如下：
[0024] 其中LG表示離去基團，Base、Rl、R2、A、B定義如上所述。
[0025] 作為優選，LG為五氟苯基。
[0026] 本發明的第三方面在于，提供了式III所示化合物及其立體異構體，
[0027]
[0028] 其中LG表示離去基團，Base、R2、A、B定義如上式I化合物定義所述。
[0029] 作為優選，LG為五氟苯基。
[0030] 本發明的第四方面在于，提供一種藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學上可 接受的鹽和立體異構體。
[0031] 在一種實施方案中，所述藥物組合物還包括藥學上可接受的載體、稀釋劑、潤滑劑 和賦形劑等藥學上可接受的輔料以制成適合臨床給藥的制劑。給藥方式包括但不限于，經 口途徑，如片劑、膠囊劑、混懸劑等，胃腸外給藥途徑，如靜脈注射、皮下注射、鼻吸入等。
[0032] 在一種實施方案中，所述藥物組合物還可以進一步包括一種或多種抗HCV藥物， 包括但不限于：其他核苷類似物、HCVNS5A抑制劑、HCVNS3/4A抑制劑、干擾素或聚乙二醇 化干擾素、利巴韋林等有抗HCV活性的化合物。
[0033] 本發明的另一方面在于，提供式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構 體、或含有式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構體的組合物制備用于預防或 治療丙型肝炎病毒感染藥物的應用。
【具體實施方式】
[0034]為了使本領域技術人員可以更好地理解本發明，以下通過具體實施例對本發明技 術方案進行進一步說明。需要理解的是，下屬實施例只為更好地說明本發明而給出，并不是 對本
【發明內容】
的限制。
[0035] 實施例1:
[0036]步驟1:
[0037]
[0038] 將芝麻酚溶解在MTBE(甲基叔丁基醚）中，加入三氯氧磷，攪拌下降溫至-55°C滴 加三乙胺，約1個小時滴完，滴完攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時，反應混合物過濾， 濾液轉移至單口瓶真空濃縮至干，得到淡黃色油狀物，直接投入下一步反應。
[0039]步驟2 :
[0040]
[0041] 往反應瓶內加入上步產物，開啟攪拌。加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，將體系降溫 至_55°C，滴加三乙胺和二氯甲烷的混合液，約20分鐘加完。滴加完畢，保持-55°C下攪拌 反應30min。反應自然升溫至-5°C。將配好的五氟苯酚及二氯甲烷、三乙胺混合液滴加入 反應體系中，滴加過程溫度保持在-5~0°C。約30分鐘。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗 滌，濾液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液在30 °C下濃縮近干。加入乙酸 乙酯/石油醚混合溶劑打漿，過濾得到固體，固體再用乙酸乙酯溶解后濃縮至干，即為目標 產物，純度：98. 6%。
[0042]LC-MS圖譜：m/z: 573. 15
[0043]步驟 3 :
[0045] 250mL四口瓶中加入2gLK-A和30mL的THF，內溫降至-5 °C時，緩慢滴加 t-BuMgCl，滴加完全后維持-5°C攪拌30min，維持3~7°C滴加LK-B的THF溶液，滴完后攪 拌過夜。滴加2N的HC1和40mL甲苯，攪拌20min，分液。有機相柱層析（二氯甲烷/甲醇） 得2.4g白色泡狀固體LK-001。純度（HPLC)99. 87%，產率54.67%。
[0046]m/z:573. 15
[0047]1HNMR(400MHz，CDC13) :δ8. 53 (br，1H)，7. 47 (d，J=4. 0Hz，1H)，6. 77-6. 65 (m，3H ),6. 17 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 5. 98 (s, 2H), 5. 75 (d,J= 4. 0Hz, 1H), 5. 06-5. 00 (m, 1H), 4. 66-4. 40 (m, 2H), 4. 10 (d,J= 4. 0Hz, 1H), 3. 95-3. 75 (m, 2H), 1. 42 (d,J= 8. 0Hz, 3H), 1. 38 (d,J= 8. 0Hz, 3H), 1. 25 (d,J= 4. 0Hz, 6H)
[0048] 實施例2:
[0049]步驟1:
[0050]
[0051] 將1，2,3-苯三酚-2,3-縮甲醛溶解在MTBE(甲基叔丁基醚）中，加入三氯氧磷， 攪拌下降溫至_50°C滴加三乙胺，約1個小時滴完，滴完攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小 時，反應混合物過濾，濾液轉移至單口瓶真空濃縮至干，得到淡黃色油狀物，直接投入下一 步反應。
[0052]步驟 2 :
[0054] 往反應瓶內加入上步產物，開啟攪拌。加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，將體系降溫 至-50°C，滴加三乙胺和二氯甲烷的混合液，約20分鐘加完。滴加完畢，保持-50°C下攪拌 反應30min。反應自然升溫至-10°C。將配好的五氟苯酚及二氯甲烷、三乙胺混合液滴加入 反應體系中，滴加過程溫度保持在-5~0°C。約30分鐘。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗 滌，濾液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液在30°C下濃縮近干。加入乙酸 乙酯/石油醚混合溶劑打漿，過濾得到固體，固體再用乙酸乙酯溶解后濃縮至干，即為目標 產物，純度：98. 6%。
[0055]LC-MS圖譜：m/z: 573. 15
[0056]步驟 3 :
[0058] 250mL四口瓶中加入2gLK-A和30mL的THF，內溫降至-10 °C時，緩慢滴加 t-BuMgCl，滴加完全后維持-10°C攪拌30min，維持2~6°C滴加LK-C的THF溶液，滴完后 攪拌過夜。滴加2N的HC1和40mL甲苯，攪拌20min，分液。有機相柱層析（二氯甲烷/甲 醇）得2.88白色泡狀固體〇(-002。純度（冊1^〇99.85%，產率63.78%。
[0059] LC-MS圖譜：m/z: 573. 16
[0060] 1HNMR(400MHz，CDC13) :δ8· 72 (br，1H)，7· 50 (d，J= 4. 0Hz，1H)，6· 80-6. 65 (m，3H ),6. 17(d,J= 8.OHz, 1H), 5. 98 (s, 2H), 5.