一類新型NMOFs(PMIL-101(Fe))藥物載體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類具有腫瘤靶向作用的新型卟啉修飾NM0Fs(PMIL-101(Fe))藥物 載體及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 隨著金屬-有機骨架（Metal-organicframeworks，MOFs)材料的研究進展，納米 級MOFs(NMOFs)材料展現出了許多優異的適合作為藥物載體的性能，包括：由于具有適于 包封藥物的高孔表面積和大孔徑而具有較高的載藥量；由于金屬與配體間相對不穩定的配 位鍵而具有的生物可降解性；通過修飾手段可使其攜帶多種功能基團；開放的金屬位點或 配體上開放的路易斯酸或堿位點使其與藥物分子間有更強的相互作用、并可對藥物進行可 控釋放等，一些功能性MOFs材料具有優異成像性能，可被檢測手段實時監測，是一種有潛 力的靶向傳輸治療藥物的納米載體。
[0003] 文獻研究表明：近年來人們利用卟啉類化合物能夠選擇性地在腫瘤細胞中富集的 特點，將卟啉類化合物通過共價鍵的方式與其他具有抗腫瘤活性的化合物連接起來，將其 他抗癌藥物選擇性地富集于腫瘤組織中，減少藥物在正常組織中的分布，從而降低藥物的 毒副作用，又可與卟啉衍生物抑制腫瘤細胞的作用協同。
[0004] 為了得到具有腫瘤靶向作用的新型NMOFs藥物載體，以卟啉類化合物修飾NMOFs 材料（MIL-101 (Fe))，利用卟啉類化合物對腫瘤細胞的革El向定位作用，將抗腫瘤藥物定向帶 入腫瘤組織中，減少藥物在正常組織中的分布，從而降低藥物的毒副作用
[0005] 本領域目前需要得到全新結構的具有腫瘤靶向作用的新型NMOFs藥物載體，為研 究開發安全、有效進入臨床應用的NMOFs納米藥物載體提供基礎。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一類具有腫瘤靶向作用的功能化卟啉修飾的 NMOFs(PMIL-101 (Fe))材料（I)及其制備方法。所述的卟啉功能化的NMOFs(PMIL-101 (Fe)) 材料（I)未見文獻報道。
[0007] 所述的一類具有腫瘤靶向作用的新型卟啉修飾NMOFs(PMIL-101 (Fe))材料⑴的 結構如下：
[0008]
[0009] 其中，所述X表示碳原子或硫原子或氮原子中的一種或多種；
[0010] 其中，所述R表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或羧基或選自Cl~C15 的烷基、取代的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15 的烯烴基、C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環基中的一種或多種； [0011] 其中，所述&表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷 基、取代的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的 烯烴基、C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環基中的一種或多種；
[0012] 所述私表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環基中的一種或多種；
[0013] 所述私表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環基中的一種或多種；
[0014] 所述心表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環基中的一種或多種；
[0015] 所述1?5表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環基中的一種或多種；
[0016] 所述&表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環基中的一種或多種；
[0017] 其中，所述η表示0~15 ;
[0018] 本發明提供了如式（I)所示的一類新型卟啉修飾的NMOFs(PMIL-101 (Fe))材料的 制備方法，合成路線如下所示，包括以下步驟：
[0019]
[0020] a)所述化合物（1)(參考文獻了.厶!11.〇16111.5〇(3.1975,97(6):1427-1439 ;1〇找· Chem. 1989,54(11) :2753-2756方法合成）在有機溶劑中在堿的作用下與二鹵代烷反應得 到化合物（2)，其中，二鹵代烷與原料的摩爾比為2~20 : 1，反應時間為6~24h，反應溫 度為室溫至80°C;
[0021 ] 所使用的二鹵代烷試劑為Cl~C15烷基所連接的二鹵代烷，優選二溴代烷；
[0022] 所用的溶劑為鹵代烷或DMF或多鹵代烷，優選二氯甲烷、DMF;
[0023] 所使用的堿為K2C03,NaOH，三乙胺，吡啶，咪挫，優選K2C03;
[0024](參考文獻：有機化學，1989,9 (4) :321-324;高等學校化學學報，1983,4(3): 381-384)
[0025]b)所述化合物⑵在有機溶劑中在堿的作用下與NMOFs材料MIL-101 (Fe)，參考 文獻J.Am.Chem.Soc.，2009,131，14261-14263)反應得到化合物（I)，其中，化合物（2)與 MIL-lOl(Fe)的摩爾比為2~20 : 1，反應時間為6~24h，反應溫度為室溫至80°C;
[0026] 所用的溶劑為鹵代烷或DMF或DMS0,優選DMS0 ;;
[0027] 所使用的堿為K2C03,NaOH，三乙胺，吡啶，咪挫，優選K2C03;
[0028] 本發明以單羥基卟啉為原料，經過與二鹵代烷反應，得到單鹵代卟啉醚，該產物進 一步與NMOFs材料MIL-101 (Fe)反應，得到卟啉功能化的NMOFs(PMIL-lOl(Fe))材料（I);
【具體實施方式】
[0029] 為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行描述，但是 應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特征和優點，而不是對本發明權利要求的 限制。實施例的具體合成路線如下：
[0030]
[0031] 實施例1
[0032] 5-(4-羥基）苯基-10,15, 20-三苯基卟啉（1)的合成
[0033] 將苯甲酸（4. 60mL，45mmol)、對羥基苯甲酸（1. 83g，15mmol)和180mL丙酸加入 到500mL三頸瓶中，在磁力攪拌下加熱回流，體系控制在微沸狀態。用滴液漏斗緩慢滴加 新蒸吡咯（4. 15mL，60mmol)與20mL丙酸的混合溶液，30min加完，滴加的過程中，溶液顏色 由橙黃色逐漸變為棕黑色。繼續攪拌回流50min，然后蒸去2/3丙酸，冷卻到室溫，在攪 拌下加入80mL乙醇，放置過夜。抽濾，并用乙醇洗滌晶體，真空干燥，得深紫色晶體。將粗 產品溶于氯仿中，以未經處理的氯仿（AR)作淋洗劑，中性A1203作為固定相，進行柱層析分 離。收集第二紫色帶，濃縮，干燥，氯