一種制備達比加群酯的改進方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及化合物合成領域，具體設及一種制備達比加群醋的改進方法。
【背景技術】 陽〇〇引達比加群值油igatran)最早公開于國際專利W098/37075中，后由德國Boe虹ingerInge化eim(勃林格殷格翰）公司開發上市，是一種新型口服抗凝血藥物。該藥 于2008年4月率先在德國和英國上市，2010年10月又被美國FDA批準用于減少非瓣膜性 房顫患者發生中風及全省性栓塞風險。該藥具有口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互 作用少等特點，市場需求量比較大。
[0003] 目前專利W098/37075、W02012/152855中描述的達比加群醋的制備方法中，在臘 基脈化的過程中均使用了大量的氯化氨乙醇溶液，給工業化生產帶了極其大的麻煩，且造 成大量廢酸需要處理。
【發明內容】
[0004] 本發明所要解決的技術問題是：克服現有技術存在的問題，即在臘基脈化的過程 中不使用氯化氨的乙醇溶液，提供一種制備達比加群醋的改進方法。
[0005] 本發明所述制備達比加群醋的改進方法，包括W下步驟：
[0006] (1)在醇溶液中，式1化合物與鹽酸徑胺發生加成反應，得到式2化合物；
[0007] 似式2化合物經還原得式3化合物；
[0008] (3)式3化合物與氯甲酸正己醋進行酷胺化反應得式4化合物，即達比加群醋；
[0009]
[0010] 上述反應歷程中，化合物1為3-[[巧-[[(4-氯基苯基）氨基]甲基]-1-甲 基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]化晚-2-基氨基]丙酸乙醋，是一種已知化合物，CAS號 為：211915-84-3。
[0011] 其中，所述加成反應在催化劑作用下進行，所述催化劑為甲醇鋼或乙醇鋼，所述醇 溶液為甲醇或乙醇；優選所述催化劑為乙醇鋼，和/或，所述醇溶液為乙醇。
[0012] 其中，所述式1化合物與鹽酸徑按摩爾比為1:1~2. 5 ;優選式1化合物與催化劑 按摩爾比為1:1~2. 5。
[0013] 其中，所述加成反應溫度為40~70°C，優選55~60°C;和/或，所述加成反應時 間為15~30小時，優選20~25小時。
[0014] 其中，所述還原反應中使用的還原劑為Pd/C、還原性鐵粉或還原性鋒粉，優選還原 性鐵粉。
[0015] 更為理想的，當所述還原劑為Pd/C時，其用量不低于式1化合物質量的0. 5% ;當 所述還原劑為鐵粉時其用量不低于式1化合物質量的11. 6%;當所述催化劑為鋒粉時，其 用量不低于式1化合物的13. 5%。
[0016] 其中，所述還原反應溫度為50~90°C，優選70°C;和/或，所述還原反應時間為 1~5小時，優選3小時。
[0017] 其中，所述酷胺化反應所述的催化劑碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鐘或氨氧化鋼中的一 種。
[001引本發明所述的方法，所述步驟（1)具體為：將式1化合物溶于甲醇或乙醇中，加入 鹽酸徑胺，升溫至55~60°C，滴加甲醇鋼的甲醇溶液或乙醇鋼的乙醇溶液，保持55~60°C 反應20~25小時，然后降溫，過濾得式2化合物；其中，式1化合物與鹽酸徑按摩爾比為 1:1~2. 5 ;式1化合物與催化劑按摩爾比為1:1~2. 5。
[0019] 所述甲醇鋼的甲醇溶液或乙醇鋼的乙醇溶液中，溶質的質量百分比濃度范圍為 15%~30%。
[0020] 其中，優選反應結束后降溫至0~5°C攬拌1~2小時，過濾，W無水乙醇洗涂濾 餅，得式2化合物。
[0021] 本發明所述的方法，所述步驟（2)具體為：將式2化合物溶解在水中，加入Pd/C 或還原性鐵粉或還原性鋒粉，升溫至50~90°C，緩慢滴加冰醋酸，滴完后保持溫度為50~ 90°C，反應1~5小時，過濾，向濾液中加入鹽酸調節濾液抑值為酸性，濃縮至有晶體析出， 加入丙酬，降溫，析晶，經抽濾得式3化合物。 陽0巧優選地，用鹽酸溶劑調節濾液抑值為酸性，所述酸性更優選是指抑值范圍為小于 1，在該范圍內，有利于成鹽及晶體析出，提高式3化合物的收率。
[0023] 優選地，所述析晶為攬拌降溫至5°CW下析晶0. 5~3小時。
[0024] 本發明所述的方法，所述步驟（3)具體為：式3化合物與氯甲酸正己醋在催化劑碳 酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鐘或氨氧化鋼的作用下，進行酷胺化反應得式4化合物（即達比加群 醋），所述酷胺化反應的溫度為5~40°C，時間為0. 5~3小時。
[00巧]其中，所述催化劑優選W質量百分比濃度在10-20%的氨氧化鋼溶液。
[00%] 采用上述技術方案，本發明能夠制備出純度較高的達比加群醋。
【具體實施方式】
[0027]W下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。
[0028] W下實施例中所設及的所有原料均為已知物質，可通過市售購得。 陽〇29] 實施例1
[0030] 向反應瓶中加入250血無水乙醇，攬拌下加入72. 4g式1化合物，溶解后加入 15. 6g鹽酸徑胺，然后升溫至58°C，慢慢滴加21 %的乙醇鋼的乙醇溶液72. 9g，滴完后保持 58°C反應23小時，降溫至0~5°C攬拌1小時，過濾，30血無水乙醇洗涂濾餅，得式2化合 物。
[0031] 將上述固體（即式2化合物）加入反應瓶中，加入300血純化水，攬拌加入1.Og 10%的Pd/C，升溫至70°C，慢慢滴加9.Og冰醋酸，滴完后攬拌反應3小時，過濾，母液加入 16. 8mL濃鹽酸，濃縮至有固體析出，加入180mL丙酬，攬拌降溫至5°CW下析晶1小時，過 濾，50°(：下真空干燥得式3化合物64.2邑，收率79.8%，純度（冊1(：法）：99.72%。 陽03引取上述式3化合物53. 6g加入反應瓶中，加入300血丙酬，室溫滴加14 %的氨氧 化鋼的溶液87g，然后滴加氯甲酸正己醋16. 5g，室溫反應1小時，靜置一定時間，分去下層 水相，有機相無水硫酸儀干燥，過濾，母液濃縮至有固體析出，降溫至〇°CW下攬拌析晶2 小時，過濾得式4化合物粗品，用丙酬進行重結晶，真空干燥后得達比加群醋54. 2g，收率 86. 4%，純度化PLC法）：99. 79%。 陽〇3引實施例2
[0034] 向反應瓶中加入250mL無水乙醇，攬拌下加入72. 4g式1化合物，溶解后加入 15. 6g鹽酸徑胺，然后升溫至58°C，慢慢滴加21 %的乙醇鋼的乙醇溶液72. 9g，滴完后保持 58°C反應23小時，降溫至0~5°C攬拌1小時，過濾，30血無水乙醇洗涂濾餅，得式2化合 物。
[0035] 將上述固體加入反應瓶中，加入300mL純化水，攬拌加入21.Og還原性鐵粉，升溫 至70°C，慢慢滴加9.Og冰醋酸，滴完后攬拌反應3小時，過濾，母液加入16. 8mL濃鹽酸，濃 縮至有固體析出，加入180mL丙酬，攬拌降溫至5°CW下析晶1小時，過濾，50°C下真空干燥 得式3化合物60. 6g，收率75. 4 %，純度化PLC法）：99. 67 %。
[0036] 取上述式3化合物53. 6g加入反應瓶中，加入300血丙酬，室溫滴加14 %的氨氧 化鋼的溶液87g，然后滴加氯甲酸正己醋16. 5g，室溫反應1小時，靜置一定時間，分去下層 水相，有機相無水硫酸儀干燥，過濾，母液濃縮至有固體析出，降溫至〇°CW下攬拌析晶2 小時，過濾得式4化合物粗品，用丙酬進行重結晶，真空干燥后得達比加群醋52. 7g，收率 83. 9%，純度化PLC法）：99. 72%。
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