一種4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成技術領域，設及4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊 締-2-酬的合成，尤其設及一種4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬的高收率合 成方法。 【背景技術】 陽00引 4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬是用于合成鹽酸侖氨西林、奧美沙 坦醋等藥物的重要中間體，對其收率的研究具有重要的經濟價值。其合成路線如下：
美國專利US4428806和US4554358,日本專利JP6010571等對該合成方法均有報道。其 主要是通過氯代試劑對4, 5-二甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬（DMD0)進行氯取代得到 4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3-二嗯戊環-2-酬，經90°C重排反應生成4-氯甲基-5-甲 基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬粗品，在2mmHg的真空度下于91~93°C蒸饋得到高純度 的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬。但是，在重排過程中和減壓蒸饋過程 中，由于長時間的高溫會引起1,3-二氧雜環的開環分解等副反應，導致目標產物4-氯甲 基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬的收率較低，從而增加了企業的生產成本。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于解決4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬工業生產 上存在的收率低、生產成本高、純度不高的技術問題。
[0004] 為了實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧雜環戊締-2-酬的合成方法，其包括W下步驟： (1) 將4, 5-二甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬溶解于有機溶劑中，加熱回流，其中，所 述4, 5-二甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬與所述有機溶劑的質量體積比為1 :5~1 :9 ; (2) 保持回流狀態下，在l-4h內均勻滴加橫酷氯，滴加完畢后，繼續保溫化，使其充分 反應，其中，所述4, 5-二甲基-1,3-二氧雜環戊締-2-酬與所述橫酷氯的摩爾量比為1: 0· 7~1 :3· 5 ; (3) 反應結束后，旋蒸除去所述有機溶劑； (4) 加入固體自由基清除劑，升高溫度至90°C下重排，得到產物4-氯甲基-5-甲 基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬粗品，其中，所述固體自由基清除劑用量為所述4, 5-二甲 基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬的質量的0. 5-2〇/〇 ; (5)在2mmHg的真空度下于91~93°C蒸饋得到高純度的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧雜環戊締-2-酬。 陽0化]進一步地，其中，所述有機溶劑是二氯甲燒、1,2-二氯乙燒、Ξ氯甲燒或四氨巧喃。 優選地，所述有機溶劑是二氯甲燒。
[0006] 更進一步地，其中，所述4, 5-二甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬與所述有機溶劑 的質量體積比為1 :6~1 :8。
[0007] 再進一步地，其中，加熱回流的溫度為30-80°C。
[0008] 另一方面，其中，所述4, 5-二甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬與所述橫酷氯的摩 爾量比為1 :〇. 9-1 :1. 6。
[0009] 進一步地，其中，在2.化內均勻滴加所述橫酷氯。
[0010] 更進一步地，所述固體自由基清除劑為對苯二酪、對苯釀、甲基氨釀、對徑基苯甲 酸、2-叔下基對苯二酪、2, 5-二叔下基對苯二酪、對叔下基鄰苯二酪或二苯并嚷嗦。優選 地，所述固體自由基清除劑為甲基氨釀。
[0011] 再進一步地，其中，所述固體自由基清除劑用量為所述4, 5-二甲基-1，3-二氧雜 環戊締-2-酬的質量的0. 8-1. 5%。 陽01引本發明的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊締-2-酬的合成方法采用的原料 便宜易得，產品收率與純度均較高。與現有的合成方法不同，在本發明中，使用了固體自由 基清除劑，所用固體自由基清除劑可W有效低阻止產品在高溫下的分解，明顯提高產品的 轉化率和最終收率，從而降低了生產成本，具有較大的實施價值和社會經濟效益。
【具體實施方式】
[0013] 下面結合實施例對本發明進一步說明，實施例的內容不作為對本發明的保護范圍 的限制。
[0014] 對比實施例1: 投料物質的摩爾量比為：DMD0 :橫酷氯為1:1. 3。有機溶劑為二氯甲燒，DMD0與有機溶 劑的質量體積比為1:7。
[0015] 向裝有磁力攬拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計和配有尾氣吸收裝置的 500mlΞ口燒瓶中加入350ml二氯甲燒、50gDMD0,攬拌回流狀態下，緩慢滴加77g橫酷氯， 滴加時間約2. 5h，滴加后繼續保溫化，旋轉蒸發除去溶劑，于90°C條件下，攬拌重排化，得 到反應粗品。分析粗品純度為78. 53%，將粗品在2mmHg的真空度下減壓蒸饋，得到目標產物 30. 6g，收率為 47. 0%，純度為 94. 33〇/〇。
[0016] 實施例1: 投料物質的摩爾量比為：DMD0 :橫酷氯為1:1. 3。有機溶劑為二氯甲燒，DMD0與有機溶 劑的質量體積比為1:7。固體自由基清除劑為甲基氨釀，用量為DMD0的質量的1%。
[0017] 向裝有磁力攬拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計和配有尾氣吸收裝置的 500mlΞ口燒瓶中加入350ml二氯甲燒、50gDMD0,攬拌回流狀態下，緩慢滴加77g橫酷氯， 滴加時間約2.化，滴加后繼續保溫化，旋轉蒸發除去溶劑。然后，向蓋液中加入0. 5g的甲基 氨釀，于90°C條件下，攬拌重排化，得到反應粗品。分析粗品純度為92. 33%，將粗品在2mmHg 的真空度下減壓蒸饋，得到目標產物52. 8g，收率為81. 1%，純度為97. 87%。 陽ο化]實施例2 : 本實施例的制備過程同實施例1，不同的是固體自由基清除劑為對苯二酪，用量為DMDO的質量的1%。得到粗品純度為85. 28%，將粗品在2mmHg的真空度下減壓蒸饋，得到目 標產物43. 8g，收率為67. 2%，純度為95. 51〇/〇。
[0019] 實施例3 : 本實施例的制備過程同實施例1，不同的是固體自由基清除劑為對叔下基鄰苯二酪，用 量為DMD0的質量的1%。得到粗品純度為89. 45%，將粗品在2mmHg的真空度下減壓蒸饋，得 到目標產物50. 2g，收率為77. 2%，純度為96. 78〇/〇。
[0020] 實施例4 : 本實施例的制備過程同實施例1，不同的是固體自由基清除劑為對苯釀，用量為DMD0 的質量的1%。得到粗品純度為87. 25%，將粗品在2mmHg的真空度下減壓蒸饋，得到目標產 物47. 4g，收率為72. 8%，純度為96. 11〇/〇。 陽OW對比實施例2: 投料物質的摩爾量比為：DMDO:橫酷氯為1:0. 9。有機溶劑為二氯甲燒，DMDO與有機溶 劑的質量體積比為1:6。
[0022] 向裝有磁力攬拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計和配有尾氣吸收裝置的 500mlΞ口燒瓶中加入300ml二氯甲燒、50gDMDO,回流狀態下，緩慢滴加53. 3g橫酷氯，滴 加時間約2.化，滴加后繼續保溫化，旋轉蒸發除去溶劑，于90°C條件下重排化，得到反應粗 品。分析粗品純度為76. 25%，將粗品在2mmHg的真空度下減壓蒸饋，得到目標產物28. 9邑， 收率為44. 4%，純度為94. 19〇/〇。 陽02引實施例5 : 投料物質的摩爾量比為：DMDO:橫酷氯為1:0. 9。有機溶劑為二氯甲燒，DMDO與有機溶 劑的質量體積比為1:6。固體自由基清除劑為甲基氨釀，用量為DMDO質量的1%。
[0024] 向裝有磁力攬拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計和配有尾氣吸收裝置的 500mlΞ口燒瓶中加入300ml二氯甲燒、50gDMD0,攬拌回流狀態下，緩慢滴