雙環[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用圖
【專利說明】雙環[3. 2. 1]辛基醜胺衍生物及其用途
[0001] 本申請是申請號為2011800679233,申請日為2011年12月22日，發明名稱為"雙 環巧.2. 1]辛基酷胺衍生物及其用途"的專利申請的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明提供雙環化2. 1]辛基酷胺衍生物，W及使用其的藥物組合物和治療方 法。
[000引發明背景
[0004] 本發明設及雙環巧.2. 1]辛基酷胺衍生物，其用作代謝型谷氨酸受體5 (mGlu5受 體或mGluR5)的別構調節劑，W及利用運些化合物的藥物組合物和治療方法。
[0005] 谷氨酸為哺乳動物中樞神經系統中的主要興奮性神經傳遞質。一種調節谷氨酸神 經傳遞的方式為通過代謝型谷氨酸受體（mGluR);另一方式為離子轉移受體。目前，已克隆 8種mGluR且基于序列同源性、較佳信號轉導路徑及藥理學分為Ξ組。第I組mGluR包括 mGluRl和mGluR5,而第II組包含mGluR2和mGluR3且第III組包含mGlu4、6、7及8受體。
[0006] mGlu受體在正常腦功能、W及神經、精神和神經肌肉病癥中具有重要作用。mGlu5 受體主要位于突觸后且在腦邊緣區中高度表達。mGlu5受體也表達于丘腦、脊髓和迷走神經 系統，W及在皮膚中周邊表達于神經末梢和C纖維上。
[0007]mGlu5受體的配體已顯示有希望用于周邊和中樞神經系統病癥。參見， 例 女曰G.Jaeschke等人，"mGlu5receptorantagonistsandtheirtherapeutic potential, "Expe;rtOpin.Ther.化tents, 2008, 18, 2 :123-142。另外有人提出，勒1 向正構 結合位點的谷氨酸類似物可能會受到關于不同mGluR亞型的腦滲透率低及選擇性不足的 限制。合成激動劑因為通常設計成在代謝上穩定而可能導致連續受體刺激。由于可能的受 體去敏問題該連續刺激不一定是合意的。同樣，關于受體占用率，合成括抗劑可能導致受體 功能長期阻斷，運可能與中樞神經系統病癥病理學的動力學不相容。
[0008] 然而，對mGlu5受體的更具選擇性地且受控地"微調"作用通過別構調節是可 行的。參見，例如P.Bach等人，"Met油otropicglutamaterec巧torSmodulatorsand theirpotenti曰 1therapeutic曰pplic曰tions,''ExpertOpin.Ther.P曰tents,2007, 17,4 : 371-381。別構調節是指通過調節劑配體結合到受體上的位點，其不同于正構主要底物或配 體結合位點。該配體結合過程導致構象改變，運可能深度影響蛋白功能（例如G蛋白偶聯 受體如mGluR，包括mGluR5)。別構調節mGlu5受體的新的mGluR5配體可改良傳統中樞神 經系統劑的治療窗和/或對中樞神經系統病癥的治療。本發明針對運些及其他重要目的。 [000引發明概述
[0010] 本發明提供式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0011]
[001引其中：
[0013]L是-畑CO-或-C0NH-;且
[0014]Ri和R2各自獨立地是烷基、環烷基、酬環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其任選地 用W下基團獨立地單-、二-、或Ξ-取代：烷基、烷氧基、面素、氯基、硝基、Ξ氣烷基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、酷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-R3、-NHR3、-N(烷基）r3、-C(0) NHR3、-C做N(烷基）R3、-N肥做R3、-N(烷基）C(0)R3、-OH或-OR3,其中：
[001引 R堪Ci-Ce烷基或Ci-Ce環烷基，其任選地用W下基團取代：面 素、-CN、-畑2、-NH(Ci-C3烷基）、-N(C1-C3烷基）2、C1-C3烷基雜環基、C1-C3烷基氨基 甲酸醋、-C(0)NH(Ci-C3烷基）、-C(0)N(C1-C3烷基）2、-N肥做-C1-C3烷基、-N(C1-C3燒 基）-C(0) -C1-C3烷基、0H、或-0-Ci-Ce烷基。
[0016] 本發明也提供藥物組合物，其包含至少一種本發明化合物或其藥學上可接受的 鹽、和至少一種藥學上可接受的載體。
[0017] 本發明也提供治療疾病或病癥的方法，該方法包括向需要其的哺乳動物施用治療 有效量的至少一種本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病或病癥為中樞神經系 統疾病或病癥。在該方法的一些實施方案中，治療疾病或病癥的癥狀。
[001引發明詳述
[0019] 一方面，本發明提供雙環化2. 1]辛基酷胺衍生物。本發明包含式（I-A)或（I-B) 的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0020]
[002。 其中：
[0022] Ri和R2各自獨立地是烷基、環烷基、酬環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其任選地 用W下基團獨立地單-、二-、或Ξ-取代：烷基、烷氧基、面素、氯基、硝基、Ξ氣烷基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、酷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-R3、-NHR3、-N(烷基）r3、-C(0) NHR3、-C做N(烷基）R3、-N肥做R3、-N(烷基）C(0)R3、-OH或-OR3,其中：
[002引 R3是Ci-Ce烷基或Ci-Ce環烷基，其任選地用W下基團取代：面 素、-CN、-畑2、-NH(Ci-C3烷基）、-N(C1-C3烷基）2、C1-C3烷基雜環基、C1-C3烷基氨基 甲酸醋、-C(0)NH(Ci-C3烷基）、-C(0)N(C1-C3烷基）2、-N肥做-C1-C3烷基、-N(C1-C3燒 基）-C(0) -C1-C3烷基、0H、或-0-Ci-Ce烷基。
[0024] 除非另外說明，否則單獨或作為基團的部分使用的術語"烷基"在本文中定義為1 至8個碳原子的直鏈或支鏈飽和控。在一些實施方案中，該烷基部分含有8、7、6、5、4、3、2 或1個碳原子。若本文出現的術語"烷基"不具有碳原子范圍，則意指Ci-Cs的范圍。飽和 控烷基部分的實例包括但不限于化學基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、 異下基、仲下基、正戊基、正己基、及其類似基團。
[00巧]除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"烷氧基"在本文定義 為-0-烷基，其中"烷基"如本文先前所定義。烷氧基部分的實例包括但不限于化學基團 如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、仲下氧基、叔下氧基、及其同系物、異構體、及類似基團。燒 氧基也指-0-烷基部分，其中烷基通過徑基、氯基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基 酷胺、二烷基酷胺及其類似基團取代，烷氧基包括但不限于-OC1-C4烷基-OH、-0C1-C4燒 基-0邸3、-OC1-C4烷基-畑CH3、-OC1-C4烷基-N(CH3)2、-OC1-C4烷基-CON肥Η3、-OC1-C4燒 基-CON (邸3)2、-OC1-C4烷基-畑C0CH3和-0C1-C4烷基-Ν(CH3)COCH3。
[0026]除非另外說明，否則如本文所用，單獨或與其他術語組合使用的術語"環烷基"在 本文定義為具有3至8個環碳原子的環狀烷基，其中"烷基"如本文所定義。環烷基部分的 實例包括但不限于化學基團如環丙基、環下基、環戊基及環己基。
[0027] 除非另外說明，否則如本文所用，單獨或與其他術語組合使用的術語"酬基環燒 基"在本文定義為具有連接到其上的酬基的環烷基，其中"環烷基"如本文所定義。實例包 括環戊酬或環己酬。
[002引除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"面基"或"面素"在本文 定義為氣、氯、漠或艦。
[0029]除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"芳基"在本文定義為具有 至多14個碳原子的芳族控，其可為單一環（單環）或稠合在一起或共價連接的多個環（例 如雙環、Ξ環、多環）。芳基部分的任何適合環位置可與定義的化學結構共價連接。芳基部 分的實例包括但不限于化學基團如苯基、芐基、1-糞基、2-糞基及其類似基團。芳基可W是 未取代的或如本文所述地取代的。
[0030]除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"雜芳基"在本文定義為包 含獨立地選自氮、氧和硫的一個或更多個雜原子的單環或多環（稠合在一起或共價連接） 芳族控環。雜芳基包含至多14個碳原子和1至6個雜原子。雜芳基的實例包括但不限于 化晚基、化嗦基、Ξ嗦基、化咯基、化挫基、咪挫基、（1，2, 3,）-和（1，2, 4) -Ξ挫基、化嗦基、 喀晚基、四挫基、巧喃基、嚷吩基、異嗯挫基、嚷挫基、嗯挫基、2-哇嘟基、2-哇挫嘟基、3-苯 基-2-哇嘟基及其類似基團。雜芳基可W是未取代的或如本文所述地取代的。
[0031]除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"雜環基"在本文定義為通 過從雜環的任何環原子移除氨原子而形成的單價基團。
[0032]除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"酷基"在本文定義為 式-c(o)-烷基的基團，其中烷基在本文先前描述；即烷基幾基，如甲酯基、乙酷基及其類似 基團。
[0033]除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"氨基烷基"在本文定義 為-烷基-氨基，其中術語"烷基"如本文先前定義且術語"氨基"為-畑2、-NH-或-N<。 非限制性實例包括-CH3NH-和CH3CH2NH-。
[0034]除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用的術語"烷基氨基"在本文定義 為-氨基-烷基，其中術語"烷基"如本文先前定義且術語"氨基"為-畑2、-NH-或-N<。 非限制性實例包括-NHCH3和-NHCH2CH3。
[0035] 在本發明的一些實施方案中，Ri和R2均為芳基。在一些實施方案中，Ri和R2均為 雜芳基。在一些實施方案中，Ri是芳基且R2是雜芳基。在一些實施方案中，Ri或R2是雜芳 基。在一些實施方案中，Ri或R2是芳基。
[0036] 在本發明的一些實施方案中，至少一個芳基是苯基。在一些實施方案中，至少一 個雜芳基為苯并巧喃基、苯并[C]異嗯挫基、苯并嗯挫基、苯并嚷挫基、二氨嚷吩并巧，4-b] 山"二氧昔基（dioxinyl)、巧喃基、咪挫并[l，2-a]化晚基、嗎I挫基、嗎I噪嘟基、嗎I噪基、 異哇嘟基、異嗯挫基、糞晚基、嗯挫基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化晚基、喀晚基、化咯并 [3, 2-C]化晚、哇嘟基、哇喔嘟基、嚷挫基或苯硫基。
[0037] 在一些實施方案中，兩個芳基均為苯基。在一些實施方案中，兩個雜芳基選自由W 下組成的組：至少一個雜芳基是苯并巧喃基、苯并[C]異嗯挫基、苯并嗯挫基、苯并嚷挫基、 二氨嚷吩并巧，4-b] [1，4]二氧昔基、巧喃基、咪挫并[1，2-a]化晚基、嗎I挫基、嗎I噪嘟基、嗎I 噪基、異哇嘟基、異嗯挫基、糞晚基、嗯挫基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化晚基、喀晚基、化咯 并巧，2-C]化晚基、哇嘟基、哇喔嘟基、嚷挫基或苯硫基。
[0038] 在一些實施方案中，該雜芳基為化晚基且該化晚基如先前所定義地單-、二-或 Ξ-取代。在一些此類實施方案中，單-、二-、或Ξ-取代獨立地為雜芳基、雜環基、雜環 基-R3、-NHR3、-N(烷基）R3,其中r3如先前所定義。
[0039] 在本發明的一些實施方案中，Ri是芳基或雜芳基且R2是環烷基、酬環烷基或雜環 基。在一些實施方案中，Ri或R2是環烷基。在一些實施方案中，至少一個環烷基為環下基、 環己基、環戊基、或環丙基。在一些實施方案中，除了先前所定義的Ξ取代之外，環烷基被進 一步取代，即環烷基被取代多于先前所述的Ξ次；例如，環烷基被氣四取代。
[0040] 在本發明的一些實施方案中，至少一個環烷基、酬環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基 如W上所述地取代。在一些此類實施方案中，1、2或3個取代基獨立地選自由W下組成的 組：甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氯基、氯、氣、巧喃基 和苯硫基。
[0041]在一些實施方案中，單-、二-或Ξ-取代基獨立地選自由W下組成的組：氨基、 氯、氯基、二甲基氨基、二甲基氨基-乙氧基、甲基、甲基氨基、甲氧基、氣、-C(0)NHCH3、巧喃 基、化咯烷基、苯硫基和Ξ氣甲基。
[0042] 在一些實施方案中，本發明化合物是在下面實驗部分公開的化合物。在一些實施 方案中，該化合物是來自下面表1或表2的化合物。
[0043] 本發明的另一個方面為包含藥學有效量的根據本發明的化合物和藥學上可接受 的載體或賦形劑的組合物。
[0044] 本發明組合物可適于任何施用模式，如經口（包括舌下）、通過植入物、胃腸外（包 括靜脈內、腹膜內、關節內和皮下注射）、經直腸、鼻內、局部、經眼（通過滴眼劑）、經陰道及 經皮。
[0045] 本發明化合物可W游離堿形式使用或W衍生自藥學上可接受的酸或堿的鹽的形 式使用。該鹽包括但不限于W下鹽：與無機酸例如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸W及憐酸的鹽 類，和與有機酸例如乙酸、草酸、巧樣酸、酒石酸、班巧酸、順下締二酸、苯甲酸、苯橫酸、反下 締二酸、蘋果酸、甲橫酸、雙徑糞酸（pamoicacid)、W及對-甲苯橫酸的鹽類。其他鹽類包 括與堿金屬或堿±金屬的鹽類，例如與鋼、鐘、巧和儀的鹽類，或與有機堿的鹽類，包括季錠 鹽。藥學上可接受的無機和有機酸加成鹽的進一步非限制實例包括列于[S.EBerge等人， J.化日?.Sci. 1977, 66, 1 :2,和G.S.Paulek址η等人，J.Med.Chem. 2007, 50, 26 :6665-6672] 的那些。
[0046] 本發明化合物也可W醋形式、氨基甲酸醋及其他常規前藥形式使用，其通常將為 容易在體內轉化成活性部分的化合物的功能衍生物。也包括定義為在將化合物引入生物體 系后產生活性種類的本發明化合物的代謝物。
[0047] 當本發明化合物如上文所述使用時，其可與一種或更多種藥學上可接受的賦形劑 或載體（例如溶劑、稀釋劑及其類似物）組合。此類藥物制劑可W諸如錠劑、膠囊（包括例 如時間釋放和持續釋放制劑）、丸劑、錠劑、氣溶膠、可分散粉劑、顆粒劑、溶液、懸浮液（含 有例如懸浮劑，例如約0. 05至約5%的懸浮劑）、糖漿（含有例如糖或糖代用品，諸如阿斯 己甜（aspartame)，例如約10至約50 %的糖或糖代用品）、馳劑及其類似物的形式經口施 用，或W含有例如等張介質中約0. 05至約5%懸浮劑的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液形 式胃腸外施用。此類制劑可含有與載體組合的例如約25至約90%的活性成分，更通常約 5wt%和約60wt%。所用活性成分（例如本發明的化合物或鹽及其前藥或代謝物）的有 效劑量可取決于所用的特定化合物、鹽、前藥或代謝物，施用模式，患者的年齡、體重、性別 及醫學病狀，及所治療疾病、病癥、病狀和/或系統的嚴重程度而變化。用于個體哺乳動物 的適當施用和劑型的選擇將對本領域技術人員而言是明顯的。此類確定對本領域中具有 一般技能的醫師、獸醫或臨床醫師而言為常規的（參見例如，Harrison'sPrinciplesof InternalMedicine,AnthonyFauci等人（編輯）第14版化wYork:McGrawHill(1998))。 此外，可調整劑量方案W提供最佳治療反應。例如，可每日施用若干分份劑量或劑量可根據 治療情況的需要所指示按比例降低。
[0048] 可根據活性成分的性質及所需特定施用形式適當使用固體載體（例如淀粉、乳 糖、憐酸二巧、微晶纖維素、薦糖和高嶺± )、液體載體（例如無菌水、聚乙二醇、甘油、非離 子型表面活性劑和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油）。可有利地包括藥物組合物制備中 常用的佐劑。佐劑的非限制性實例包括調味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、抗 壞血酸、BHT和BHA。
[0049] 活性化合物也可胃腸外或腹膜內施用。可與表面活性劑（如徑丙基纖維素）適當 混合在水中制備呈游離堿、中性化合物或藥理學上可接受的鹽形式的活性化合物的溶液或 懸浮液。也可于甘油、液體聚乙二醇及其于油中的混合物中制備分散液。運些制劑可含有 防腐劑W在一般儲存及使用條件下防止微生物生長。
[0050] 適于可注射或輸注使用的藥物形式包括無菌水性溶液、懸浮液或分散液，及用于 臨時制備無菌可注射或輸注溶液、懸浮液或分散液的無菌粉末。在所有情形中，該形式必須 是無菌的且流動程度須易于注射和輸注存在。其在制造和儲存條件下須穩定，且須防止微 生物的污染作用。載體可為溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇和多元醇（例如甘油、丙二 醇和液體聚乙二醇）、其適合混合物、及植物油。
[0051] 此外，本發明的活性化合物可使用適于本領域普通技術人員已知的鼻內或經皮遞 送的媒介物鼻內施用或經皮施用。經皮施用包括使用諸如洗劑、霜劑、泡沫、糊劑、貼片、懸 浮液、溶液和栓劑（直腸和陰道）的載體系統經身體表面和身體通道的內襯層（包括上皮 和粘膜組織）的所有施用。霜劑和軟膏可為水包油或油包水型的粘性液體或半固體乳液。 包含吸收性粉末分散于含有活性成分的石油或親水性石油中的糊劑也可W是適合的。多種 閉塞裝置可用于將活性成分釋放至血流中，如覆蓋含有與或不與載體一起的活性成分的膽 庫的半透膜，或含有活性成分的基質。其他閉塞裝置也在文獻中已知。當使用經皮遞送系 統時，劑量施用將為連續的而非單次或分份日劑量。
[0052] 本發明化合物也可W脂質體遞送系統形式施用，其中由脂質體脂質雙層由多種憐 脂形成。本發明化合物也可通過使用載體遞送，該載體如與化合物偶聯的單克隆抗體。本 發明化合物也可偶聯的其他載體為用于實現活性成分的控制釋放的可溶性聚合物或生物 可降解聚合物。
[0053] 實施本技術者應理解，本發明一些化合物可含有一個或更多個不對稱中屯、，且因 此可產生對映異構體和非對映異構體。本發明包括所有立體異構體，包括個別非對映異構 體及經拆分的對映異構純立體異構體，W及外消旋物，及立體異構體的所有其他變型、和其 混合物及藥學上可接受的鹽，其具有顯示的活性。光學異構體可W是通過本領域技術人員 已知的常規程序W純的形式獲得的，且包括但不限于手性色譜分離、非對映異構鹽形成、 動力學拆分和不對稱合成。也應理解，本發明涵蓋具有所示活性的所有可能區位異構體、 內-外異構體、及其混合物。可通過本領域技術人員已知的常規程序獲得純形式的此類異 構體，且該常規程序包括但不限于柱色譜法、薄層色譜法和高效液相色譜法