一種以氯乙腈、異丁醛為原料合成普瑞巴林的方法

一種以氯乙腈、異丁醛為原料合成普瑞巴林的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及普瑞己林的技術領域，尤其設及一種W氯乙臘、異下醒為原料合成普 瑞己林的方法。
【背景技術】 陽00引普瑞己林（Pregbalin)，化學名稱為做-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司 研發的新型丫-氨基下酸（GABA)受體括抗劑。2004年7月首次經歐盟批準W商品名Lyrica 上市，用于治療成年患者的部分癒癡發作。2005年6月經美國食品與藥品管理局（抑A)批 準在美國上市。2006年3月，增加了新的適應癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障 礙，2009年又獲準用于治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖尿病性神經疼痛和帶狀瘤疹 神經疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展，成為全球楊銷藥之一。其結構如式1所示：
[0003]
[0004] 中國專利CN101555240A公開了一種普瑞己林的制備方法，該方法采用非均相氨 化催化劑催化氨化3-氯基-5-甲基-己-3-締酸乙醋制備3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通過（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞己林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞己林總 收率不高，且產品的純度較低。

【發明內容】
陽0化]有鑒于此，本發明提供一種W氯乙臘、異下醒為原料合成普瑞己林的方法，經該方 法得到的提純產品的純度較高和收率。
[0006] 一種W氯乙臘、異下醒為原料合成普瑞己林的方法，包括W下步驟：
[0007] (1)將氯乙臘同亞憐酸Ξ甲醋W甲醇鋼為催化劑于甲醇溶劑中進行取代反應，得 到臘乙基麟酸二甲醋（物質A)，反應式如下，
[0008]
[0009] 似將物質A同1-氯乙酸乙醋W氨氧化鋼為催化劑于乙醇溶劑中進行取代反應， 得到（3-氯基）丙酸乙醋基麟酸二甲醋（物質B)，反應式如下，
[0010]
W11] 做將物質B同異下醒氨化鋼為催化劑于THF溶劑中進行Wittig-Horner反應，得 到3-氯基-5-甲基己酸乙醋（物質C)，反應式如下，
[0012]
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[001引 （4)將物質CW雷尼儀為催化劑進行催化加氨，得到3-(氨甲基）-5-甲基己酸的 外消旋體（物質D)，反應式如下，
[0014]
[0015] (5)將物質DW氨氧化鐘為催化劑在甲醇溶劑中進行水解，而后加入酸進行酸析， 得到3-(氨甲基）-5-甲基己酸的外消旋體（物質巧，反應式如下，
[0016]
[0017] (6)將物質EW做-扁桃酸為拆分劑進行手性拆分，得到普瑞己林（化合物巧， 反應式如下，
[0018]
[0019] 作為本發明的步驟（1)，氯乙臘同亞憐酸Ξ甲醋的取代反應為Sw2機理的取代反 應。該反應歷程為，第一階段，氯乙臘的亞甲基進攻亞憐酸Ξ甲醋的P原子生成內嗦鹽（憐 正離子和氯負離子所形成）；第二階段，該內嗦鹽脫去CH3CI。
[0020] 本發明不對氯乙臘和亞憐酸Ξ甲醋的物質量（摩爾數）之比作出具體的限定。為 了提高該步反應的收率，可使得氯乙臘稍微過量，兩者的物質量可W1:1. 05~1. 14,優選 為1:08。反應的溫度W10~20°C為宜，于此反應溫度基礎下反應時間W3~地為宜，少 于該反應時間，則該步驟的收率相應下降，但多余該反應時間，并不可提高收率。較好地，甲 醇鋼的用量為1. 2~2. 4,W亞憐酸Ξ甲醋的物質量為1計。甲醇用量為2~4,W甲醇鋼 的物質量為1計。
[0021] 作為本發明的步驟（2)，本取代反應不同于步驟（1)中發生在憐原子上，而是發生 在憐原子與氯基之間的碳原子上。該碳原子受到氯基強吸電子效應和憐氧基較氯基稍弱的 吸電子效應，其氨原子具有較強的離去傾向。而憐酷基上的憐原子其正電極性要小于該碳 原子，故而于該碳原子上取代選擇性要明顯強于憐原子。盡管如此，為了控制因憐原子取代 而產生的副產物
1-氯乙酸乙醋的用量不宜過多，例如優選 為1:1. 05~1. 09。反應的溫度為10~20°C，反應時間為3~化。氨氧化鋼的用量為1~ 1.6,W物質A的物質量為1計。乙醇用量為3~5,W氨氧化鋼的物質量為1計。
[0022] 作為本發明的步驟（3)，Wittig-Horner反應的原料已為本領域技術人員所知曉。 其催化劑、反應物、溶劑Ξ者用量均可參照常規Wittig-Horner的用量。但基于收率之考 慮，物質B和異下醒的物質量之比為1:1. 04~1.10。氨化鋼的用量為1~1.6,W物質B 的物質量為1計。THF用量為4~8,W氨化鋼的物質量為1計。反應的溫度為0~10°C， 反應時間為4~化。
[0023] 作為本發明的步驟（4)，催化加氨指氨氣與雙鍵發生加成得到飽和碳碳單鍵。于本 發明中，采用雷尼儀作為催化劑，雷尼儀具有較強的催化活性，可顯著提高加氨反應的催化 轉化率。雷尼儀的用量W4~8%為宜，W2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋的質量為 100%計。較佳地，加氨反應的溫度為90~120°C。相應地，反應的壓力為10~1化ar(lbar 為100化a)。氨氣的流量不做限定，可采用本領域催化加氨常用的徑基流量，或者根據實際 作出常規的選擇。
[0024] 作為本發明的步驟巧），該步包括在氨氧化鐘的催化下水解得到簇酸鹽，W及采用 酸對該簇酸鹽進行成酸W從溶液中析出。氨氧化鐘可W促進水解的程度。水解反應的溫度 為40~50°C，水解反應的時間為1~化。氨氧化鐘的用量為1. 5~2. 5,W物質D的物質 量為1計。甲醇的用量為1L，W物質D的質量為60~80g計。至于水的用量可w為甲醇體 積的2~4倍。在酸析過程中，酸的用量為1~1.1，W氨氧化鐘的物質量為1。酸可W列 舉出醋酸、鹽酸等常規有機無機酸，優選為醋酸。
[0025] 作為本發明的手性拆分，具體操作可W為，可先將拆分底物外消旋體、（S)-扁桃 酸、醇溶劑（例如異丙醇、乙醇等）加熱溶解于水中，此處加熱的溫度可W為40~60°C。 接著，將該溶液降溫到至0~5°CW析出晶體，即為普瑞己林。前述（S)-扁桃酸的用量為 1. 5~2,W拆分底物的物質量為1計。
[0026] 本發明W價廉、易得的氯乙臘為原料，經過兩取代反應、同異下醒的 Wittig-Horner反應、催化加氨、水解酸析和手性拆分，得到普瑞己林。該反應路線簡單，其 每步反應的收率都較高，由此保證了最終普瑞己林的總收率和純度。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例來進一步說明本發明的技術方案。 陽0測 實施例1
[0029] 在反應容器中置入亞憐酸Ξ甲醋、用量為1. 2的甲醇鋼（W亞憐酸Ξ甲醋的物質 量為1計）、用量為2的甲醇（W甲醇鋼的物質量為1計），將此混合物控溫至1(TC。再加 入用量為1. 05的氯乙臘（W亞憐酸Ξ甲醋的物質量為1計），恒溫至10°C，不斷攬拌下使之 反應化。反應結束后，用0.1M肥1水溶液澤滅，分層，收集有機層。水相用甲苯萃取一次， 合并有機層，無水硫酸鋼干燥。過濾，濾液濃縮，柱層析分離（柱層析的流動相為石油酸：乙 酸乙醋=2:1)。將此命名為物質A。
[0030] 在反應容器中置入上述物質A、用量為1的氨氧化鋼（W物質A的物質量為1計）、 用量為3的乙醇（W氨氧化鋼的物質量為1計），將此混合物控溫至10°C。再加入用量為 1. 05的1-氯乙酸乙醋（W物質A的物質量為1計），恒溫至10°C，不斷攬拌下使之反應化。 反應結束后，用0.1MHC1水溶液澤滅，分層，收集有機層。水相用甲苯萃取一次，合并有機 層，無水硫酸鋼干燥