一種以氧代吡咯烷為中間體合成普瑞巴林的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及普瑞己林的技術領域，尤其設及一種W氧代化咯燒為中間體合成普瑞 己林的方法。
【背景技術】 陽00引普瑞己林（Pregbalin)，化學名稱為做-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司 研發的新型丫-氨基下酸（GABA)受體括抗劑。2004年7月首次經歐盟批準W商品名Lyrica 上市，用于治療成年患者的部分癒癡發作。2005年6月經美國食品與藥品管理局（抑A)批 準在美國上市。2006年3月，增加了新的適應癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障 礙，2009年又獲準用于治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖尿病性神經疼痛和帶狀瘤疹 神經疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展，成為全球楊銷藥之一。其結構如式1所示：
[0003]
[0004] 中國專利CN101555240A公開了一種普瑞己林的制備方法，該方法采用非均相氨 化催化劑催化氨化3-氯基-5-甲基-己-3-締酸乙醋制備3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通過（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞己林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞己林總 收率不高，且產品的純度較低。
【發明內容】
陽0化]有鑒于此，本發明提供一種W氧代化咯燒為中間體合成普瑞己林的方法，經該方 法得到的提純產品的純度較高和收率。
[0006] 一種W氧代化咯燒為中間體合成普瑞己林的方法，包括W下步驟：
[0007] (1)將異戊醒和硝基甲燒W贓嗦為催化劑、在乙醇溶劑中進行Knoevenagel縮合 反應，得到4-甲基-1-硝基戊締（物質A)，反應式如下，
[0008]
陽009] 似將物質A同丙二酸二乙醋在堿的醇溶劑中進行Michael加成，得到5-甲基 2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋（物質B)，反應式如下，
[0010]
[0011] (3)將物質Bw雷尼儀為催化劑進行催化加氨，得到4-異下基-2-氧代化咯 燒-3-甲酸乙醋（物質C)，反應式如下，
[0012]
[0013] (4)將物質CW強堿為催化劑進行水解，而后加入酸進行酸析，得到3-(氨甲 基）-5-甲基己酸的外消旋體（物質D)，反應式如下，
[0014]
[0015] (5)將物質DW(S)-(+)-扁桃酸為拆分劑進行手性拆分，得到普瑞己林（化合物 巧，反應式如下，
[0016]
：〇
[0017]作為本發明的步驟（1)，其反應的歷程為，首先硝基甲燒的甲基受吸電子基團硝基 的影響，其氨離子具有強烈的離去傾向而在贓嗦弱堿的作用下產生亞甲基的碳負離子。由 該碳負離子作為親核試劑進攻異戊醒的幾基，從而完成加成的歷程；第二步，加成產物上的 徑基與鄰位碳上的氨發生消去反應。由于與徑基相鄰的碳原子，一個是位于幾基碳的鄰位 上，另一個位于丙二酸二乙醋上的亞甲基，在消去反應階段，存在著兩種選擇消去的產物， 因而本反應存在一定的副產品。贓嗦的物質量較佳地為0. 6~1，W硝基甲燒的物質量為1 計。至于乙醇溶劑的用量可根據實際需要做常規調整，其用量多少對收率無明顯影響，例如 其用量可W為10~30ml，w異戊醒和硝基甲燒的總質量為Ig計。
[001引本發明不對異戊醒和丙二酸二乙醋的物質量（摩爾數）之比作出具體的限定。為 了提高該步反應的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微過量，兩者的物質量可W1:1. 1~1. 2， 優選為1:14。反應的溫度W70~80°C為宜，于此反應溫度基礎下反應時間W6~1化為 宜，少于該反應時間，則該步驟的收率相應下降，但多余該反應時間，并不可提高收率。
[0019] 作為本發明的步驟（2)，Michael加成反應，其反應的原理已為本領域技術人員所 了解。于Michael加成的反應歷程里，丙二酸二乙醋的亞甲基碳負離子主要選擇取代于碳 碳雙鍵的β位碳原子（即W連接吸電子基團一CN、一C00Me碳位的鄰位碳原子）。盡管如 此，為了降低丙二酸二乙醋的亞甲基碳負離子取代于碳碳雙鍵的α位碳原子而由此所產 生副產物，特選自醇溶劑作為溶劑。醇例如可W為。~C4醇，譬如乙醇、異丙醇、甲醇等基 于該步反應的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微過量，兩者的物質量可W1.02~1.08,優選 為1:1. 05。至于，該步反應的場所醇溶劑，至于堿，可采用無機堿，例如氨氧化鋼、氨氧化鐘 等，又可W采用有機堿，例如甲醇鋼、乙醇鋼、氨化鋼等。
[0020] 作為本發明的步驟（3)，催化加氨的歷程中，硝基加氨變為氨基，該氨基與簇酸乙 醋的乙醋基發生取代形成五元環的內酷胺。于本發明中，采用雷尼儀作為催化劑，雷尼儀具 有較強的催化活性，可顯著提高加氨反應的催化轉化率。雷尼儀的用量W4~8%為宜，W 2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋的質量為100%計。較佳地，加氨反應的溫度為90~ 120°C。相應地，反應的壓力為10~lebarQbar為100化a)。氨氣的流量不做限定，可采用 本領域催化加氨常用的徑基流量，或者根據實際作出常規的選擇。
[0021] 作為本發明的步驟（4)，該步包括在強堿的催化下水解，內酷胺開環形成得到簇酸 鹽和胺基，接著采用酸對該簇酸鹽進行成酸W從溶液中析出。強堿可W促進水解的程度。 水解反應的溫度為70~80°C，水解反應的時間為3~化。強堿的用量為4~10,W物質D 的物質量為1計。水解可W在醇類溶劑中進行，例如甲醇，其用量為1L，W物質D的質量為 60~80g計。至于水的用量可W為甲醇體積的2~4倍。酸析即水解產物簇酸鹽與酸在酸 析過程中，酸的用量為1~1. 1，W氨氧化鐘的物質量為1。酸可W列舉出醋酸、鹽酸等常規 有機無機酸，優選為醋酸。
[0022] 作為本發明的步驟巧），手性拆分具體操作可W為，可先將拆分底物外消旋體、 (巧-扁桃酸、醇溶劑（例如異丙醇、乙醇等）加熱溶解于水中，此處加熱的溫度可W為40~ 60°C。接著，將該溶液降溫到至0~5°CW析出晶體，即為普瑞己林。前述（S)-扁桃酸的用 量為1. 5~2,W拆分底物的物質量為1計。
[0023] 本發明W價廉、易得的異戊醒、硝基甲燒為原料，經過Knoevenagel縮合反應、 Michael加成、加氨反應得到氧代化咯燒中間體。然后將該中間體水解酸析和手性拆分，得 到普瑞己林。該反應路線簡單，其每步反應的收率都較高，由此保證了最終普瑞己林的總收 率和純度。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合實施例來進一步說明本發明的技術方案。 陽〇2引 實施例1
[0026] 在反應容器中置入異戊醒、物質量為0. 6的贓嗦（W硝基甲燒的物質量為1計）、 10乙醇（W異戊醒和硝基甲燒的總質量為Ig計），將此混合物控溫至70°C。再加入物質量 為1. 1的硝基甲燒（W異戊醒的物質量為1計），恒溫至70°C，不斷攬拌下使之反應12h，過 濾，蒸饋，乙酸洗，得到4-甲基-1-硝基戊締，將此命名為化合物A。
[0027] 在反應容器中置入上述化合物A、質量為3的乙醇（W化合物A的質量為1計），調 節溫度到20°C，慢慢滴入物質量為1. 02的丙二酸二乙醋（W化合物A的物質量為1計）。 待反應4h后，降溫至10°C過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇冰為3 :2的混合液進 行重結晶，得到5-甲基2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋，將此命名為物質B。
[0028] 在耐壓的反應蓋中置入上述化合物B、質量為4%的用雷尼儀催化劑（W化合物B 的質量為100%計），調節加壓裝置的壓力為9bar，溫度為為80°C，先通入氮氣去除氧氣，然 后通入氨氣進行反應。待反應的時間為1化后，停止反應。將上述混合物加入至乙醇中，過 濾掉固體。將液相蒸饋掉乙醇，得到4-異下基-2-氧代化咯燒-3-甲酸乙醋，將此命名為 物質C。
[0029] 在反應容器中置入上述物質C、用量為1L叔下醇（W物質D的質量為60g計）、2 倍體積于叔下醇的水、五分之四的質量分數為10~30%的氨氧化鋼水溶液（氨氧化鐘總 物質量為4倍于物質D的物質量）。控溫至70°C，逐步滴入剩余的氨氧化鋼水溶液。待水 解為化，加入1物質量的冰醋酸，然后攬拌W析出晶體。將該晶體進行烘干，得到3-(氨甲 基）-5-甲基己酸的外消旋體，將此命名為物質D。
[0030] 將上述物質D、用量為1. 5的做-扁桃酸（W拆分底物的物質量為1計）、異丙醇 加熱至40°C使得溶解于水中。再將該溶液降溫到至0°CW析出晶體，即為普瑞己林。本例 中總收率為66. 2%，經HPLC測得其純度為98. 3%。 陽0川實施例2
[0032] 在反應容器中置入異戊醒、物質量為1的贓嗦（W硝基甲燒的物質量為1計）、 30ml乙醇（W異戊醒和硝基甲燒的總質量為Ig計），將此混合物控溫至80°C。再加入物質 量為1. 2的硝基甲燒（W異戊醒的物質量為1計），恒溫至80°C，不斷攬拌下使之反應化， 過濾，蒸饋，乙酸洗，得到4-甲基-1-硝基戊締，將此命名為化合物A。
[0033] 在反應容器中置入上述化合物A、質量為3的乙醇（W化合物A的質量為1計），調 節溫度到35°C，慢慢滴入物質量為1. 08的丙二酸二乙醋（W化合物A的物質量為1計）。 待反應化后，降溫至l〇°C過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇冰為3 :2的混合液進 行重結晶，得到5-甲基2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋，將此命名為物質B。
[0034] 在耐壓的反應蓋中置入上述化合物B、質量為8%的用雷尼儀催化劑（W物質C的 質量為100%計），調